Potenzial von Lebensstilmaßnahmen
In einer Reihe von Interventionsstudien wie der Finnish Diabetes Prevention Study (DPS) und dem Diabetes Prevention Program (DPP) konnte gezeigt werden, dass Lebensstilintervention mit Diät, körperlicher Aktivität und Gewichtskontrolle eine effektive und nachhaltige Strategie der Diabetesprävention darstellt1. Bisher war mit Studiendaten aber kaum belegbar, ob sich mittels Lifestyle-Intervention auch das mikro- und makrovaskuläre Komplikationsrisiko von Patienten mit Typ-2-Diabetes reduzieren lässt.
Look AHEAD: Die für die Prognose von Diabetespatienten entscheidende Frage soll die im 2001 gestartete Look AHEAD (Action for Health in Diabetes) Study klären. Die Studie ist auf ein Follow-up von 13,5 Jahren angelegt, sodass harte Outcome-Daten erst ab dem Jahr 2014 zu erwarten sind. In San Diego wurden aber aktuelle Analysen präsentiert, die das Potenzial der Lebensstilintervention illustrieren. Gemäß Studienprotokoll wurden mehr als 5.000 übergewichtige Typ-2-Diabetiker mit einem mittleren Body Mass Index (BMI) von 36 kg/m2 randomisiert einer intensivierten Lebensstilintervention (ILI) oder einer Betreuung nach üblichem Standard (Diabetes Support and Education; DSE) zugeteilt. In der ILI-Gruppe betrug die Gewichts – reduktion nach einem Jahr 8,9 % des Ausgangsgewichts. Bis zum Ende des vierten Jahres nahmen die Patienten wieder leicht zu, blieben aber weiterhin signifikant unter dem ursprünglichen Körpergewicht (–4,7 %)2. Nach einer gesonderten Auswertung der besonders adipösen Teilnehmer (BMI _ 40 kg/m2) konnten 25 % dieser Patienten ihr Gewicht innerhalb von 4 Jahren um zumindest 10 % reduzieren; fast 50 % der Patienten, die eine 10%ige Reduktion im ersten Jahr erreichten, hielten dieses Niveau über 4 Jahre (Jessica L. Unick, Providence, RI, USA). Bei einem signifikanten Anteil der ILI-Patienten (8 % versus 3 % in der DSE-Gruppe) kam es innerhalb von 4 Jahren zur kompletten glykämischen Remission – ein Effekt, der bislang vor allem von der bariatrischen Chirurgie bekannt ist –, bei einem noch größeren Anteil konnte die antidiabetische Medikation reduziert werden (Alain G. Bertoni, Winston-Salem, NC, USA).
Bei einem signifikanten Anteil der ILI-Patienten (8 % versus 3 % in der DSE-Gruppe) kam es innerhalb von 4 Jahren zur kompletten glykämischen Remission – ein Effekt, der bislang vor allem von der bariatrischen Chirurgie bekannt ist –, bei einem noch größeren Anteil konnte die antidiabetische Medikation reduziert werden (Alain G. Bertoni, Winston-Salem, NC, USA). Gleichzeitig entwickelten sich HbA1c, Blutdruck und Fettstoffwechsel im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant günstiger, sodass die Studienautoren davon ausgehen, dass im vollen Beobachtungszeitraum auch eine Reduktion makrovaskulärer Komplikationen durch die ILI darstellbar sein wird. Interessanterweise wurden auch nichtmetabolische Erkrankungen wie das Schlafapnoe-Syndrom durch die ILI stärker beeinflusst als durch die Gewichtsabnahme alleine erklärbar ist (Samuel Kuna, Philadelphia, PA, USA).
Early ACTID: Im Rahmen eines in Kooperation mit „The Lancet“ organisierten Symposiums wurde die Early Activity in Diabetes (ACTID) Study präsentiert (Robert C. Andrews, Bristol, Großbritannien) und zeitgleich online publiziert3. Die auf 52 Wochen angelegte randomisierte Parallelgruppenstudie verglich eine diätetische Intervention mit „usual care“ bei neu diagnostizierten Typ-2-Diabetikern. Nach 6 und nach 12 Monaten lagen die HbA1c-Werte in den Interventionsgruppen um 0,2 bis 0,3 Prozentpunkte niedriger als in der Kontrollgruppe, ebenso waren Gewichtsverlauf und Insulinsensitivität etwas besser, während die Blutdruckwerte in allen Gruppen vergleichbar waren. Vor allem aber konnte durch das zusätzliche Bewegungsprogramm kein über die diätetische Intervention hinausreichender metabolischer Benefit erzielt werden. Einschränkend ist anzumerken, dass das Early-ACTID-Protokoll deutlich pragmatischer konzipiert war als beispielsweise das in Look AHEAD vorgegebene Programm, sodass die Ergebnisse nur bedingt vergleichbar sind und auch nicht verallgemeinert werden können.
Im Zusammenhang mit den für die Lebensstilintervention erforderlichen Ressourcen stellt sich die Frage nach der Kosteneffizienz. Zur DPP-Studie wurde diesbezüglich eine Analyse präsentiert, die sowohl für die Lifestyle-Intervention als auch für die präventive Verabreichung von Met – formin nach 10 Jahren ein positives Gesamtresümee im Vergleich zu Placebo zieht4.
Frühe antidiabetische Intervention
ADDITION Europe: Im Rahmen des „ADA/The Lancet Symposiums“ wurden auch die Ergebnisse der ADDITIONEurope– Studie vorgestellt5 (Torsten Lauritzen, Århus, Dänemark). Die Cluster-randomisierte Parallelgruppen – studie, die in allgemeinmedizinischen Praxen in Dänemark, den Niederlanden und Großbritannien durchgeführt wurde, inkludierte rund 3.000 Patienten mit Typ-2-Diabetes, die durch gezieltes Screening für die Studie identifiziert worden waren. Ähnlich wie in der Steno-2-Studie6 wurde ein multifaktorielles kardiovaskuläres Risikomanagement (Blutzucker, Blutdruck, Lipide, Plättchenaggregation) einer Routineversorgung gegenübergestellt. Als kombinierter Endpunkt wurde das Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen (inkl. Todesfällen) oder die Notwendigkeit einer Revaskularisierung oder einer Beinamputation definiert.
Im mittleren Follow-up von 5,3 Jahren war die Inzidenz des primären Endpunktes (Abb. 1) und ebenso die Gesamtmortalität bei den intensiviert Behandelten nur leicht und nicht signifikant geringer als in der Kontrollgruppe, was allerdings wesentlich daran lag, dass infolge geänderter Leitlinienempfehlungen im Studienzeitraum sowohl Blutzucker als auch Blutdruck und Blutfette unter Routine – therapie unwesentlich schlechter eingestellt waren als unter intensivierter Therapie und die Ereignisraten insgesamt deutlich niedriger ausfielen als ursprünglich erwartet. Somit sind auch die Ergebnisse weniger als Argument gegen die engagierte Therapie des kardiovaskulären Risikos zu werten als vielmehr als Beleg dafür, dass die frühe Identifizierung und leitliniengerechte Behandlung (vor allem Hypertonie und Dyslipidämie) die kardiovaskuläre Prognose von Personen mit Typ-2-Diabetes günstig beeinflusst7.
Metformin bei Niereninsuffizienz
Anders Frid (Malmö, Schweden)8 präsentierte eine populationsbasierte Studie, in welche die rund 5.400 Typ-2-Diabetiker in Malmö inkludiert wurden, die im Zeitraum 2008 bis 2009 zumindest 3 Metformin-Verschreibungen jährlich erhalten hatten; für jeden dieser Patienten war zumindest ein Kreatininwert verfügbar, aus dem die glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) errechnet wurde. Die Datensätze wurden nach Alter und Filtrationsleistung stratifiziert und mit nichtdiabetischen Kontrollpersonen derselben Altersgruppe verglichen.
Mit Metformin behandelte Diabetespatienten hatten, offenbar selektionsbedingt, generell höhere eGFR-Werte als Nichtdiabetiker. Trotzdem lagen in der Altersgruppe der über 80-Jährigen bei 66 % der Metformin-Patienten zumindest ein eGFR-Wert und bei 5 % alle Messwerte unter der Schwelle von 60 ml/min, die gemäß Fachinformation eine Metformin-Kontraindikation begründet. In der Gruppe der 70- bis 79-Jährigen war dies bei 44 % bzw. 16 % der Patienten der Fall. Insgesamt wurde bei 3 Patienten eine Lakta – zidose beobachtet; in einem Fall betrug die zuletzt erhobene eGFR 41 mg/dl, im zweiten Fall > 90 mg/dl, im dritten Fall war kein Wert verfügbar.
Die Autoren schlussfolgern, dass Metformin auch bei erniedrigter Filtrationsleistung sicher eingesetzt werden kann und dass es vermutlich wichtiger ist, die Therapie im Akutfall rechtzeitig abzubrechen, als Patienten mit zwar niedrigen, aber stabilen eGFR-Werten die Metformin-Therapie generell vorzuenthalten.
Immunprävention des Typ-1-Diabetes
Eine „Clinical Trial Update Session“ zur Therapie des Typ- 1-Diabetes versammelte Beiträge zu Therapieansätzen, die im Hinblick auf die Diabetesprävention und den Erhalt der Betazellfunktion besonders vielversprechend erscheinen:
DiaPep277: Zum T-Zell-spezifischen Epitop des Hitzeschockproteins hsp60, für das im Tiermodell und in kleineren klinischen Studien günstige immunmodulierende Effekte demonstriert wurden9, präsentierte Itamar Raz (Jerusalem, Israel) eine Phase-2-Studie mit 100 Patienten, deren Insulinsekretionsfähigkeit bis zu 2 Jahre nach Diagnosestellung aufrecht erhalten werden konnte.
Teplizumab: Die von Stephen E. Gitelman (San Francisco, CA, USA) vorgestellte AbATE-Studie10 testete den Anti- CD3-Antikörper Teplizumab bei neu diagnostizierten Typ- 1-Diabetikern. Demnach hat ein 14-tägiger Behandlungs – zyklus nach 24 Monaten noch nachweisbare betazellprotektive Effekte, wenngleich der Nutzen der Intervention einer früheren Studie zufolge nach zirka einem Jahr sukzessive nachlässt. Unter Teplizumab sank die Insulinsekretion innerhalb von 24 Monaten um 45 % der Ausgangsleistung, bei nichtbehandelten Patienten um 77 %; der exogene Insulinverbrauch war in der Teplizumab-Gruppe um 57 % geringer als in der Kontrollgruppe. Ob ein zweiter Behandelungszyklus nach 12 Monaten eine weitere Verbesserung bringt, soll der weitere Studienverlauf zeigen. Auch bei der zeitgleich mit der Kongresspräsentation publizierten Protégé-Studie11 wurden neu diagnostizierte Typ-1-Diabetiker eingeschlossen und über einen Zeit – raum von 6 bis 14 Tagen placebokontrolliert mit Teplizumab in voller oder (zur besseren Verbesserung) in niedriger Dosierung behandelt. Der ambitionierte primäre Studienendpunkt eines HbA1c-Werts von < 6,5 % nach einem Jahr bei einer Insulinsupplementation von maximal 0,5 I.E./kg KG täglich wurde von 14 bis 21 % der Teilnehmer erreicht, wobei keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen feststellbar waren. Von den Teplizumab-Patienten kamen nach einem Jahr aber immerhin 5 % (gegenüber 0 % in der Kontrollgruppe) gänzlich ohne Insulin aus. Außerdem scheinen Kinder sowie Patienten, bei denen die Immunintervention innerhalb von 6 Wochen nach Diagnosestellung begonnen wird, überproportional zu profitieren.
Abatacept: Bei Patienten mit neu manifestiertem Typ-1-Diabetes konnte durch Verabreichung des T-Zell-Kostimulationsmodulators Abatacept das Betazellversagen um durchschnittlich 9,6 Monate hinausgezögert werden (Abb. 2), allerdings waren dazu insgesamt 27 intravenöse Infusionen in zwei Jahren nötig. Die C-Peptid-Spiegel lagen nach Studienende unter Abatacept um 59 % höher als in einer placebo – behandelten Kontrollgruppe, wie Tihamer Orban et al. (Boston, MA, USA) für das Type 1 Diabetes TrialNet berichteten und zeitgleich in Lancet publizierten12.
GAD-alum: Eine weitere Studie des Type 1 Diabetes TrialNet zum Effekt einer spezifischen Immunisierung gegen Glutamatdecarboxilase bei Patienten mit frisch manifestiertem Typ-1-Diabetes enttäuschte hingegen die Erwartungen13. Für die Studie wurden 145 Personen im Alter zwischen 3 und 45 Jahren rekrutiert, deren Diabetesdiagnose maximal 100 Tage zurückliegen durfte. Die Patienten erhielten randomisiert und verblindet 2 bis 3 Injektionen einer GAD-Vaccine mit Aluminiumhydroxid als Adjuvans (GAD-alum) oder ein entsprechendes Placebo. Als primärer Endpunkt wurde die Überlegenheit im Hinblick auf die mahlzeiten – stimulierte C-Peptid-Freisetzung nach 12 Monaten definiert; dieser wurde ebenso verfehlt wie die sekundären Endpunkte (HbA1c-Entwicklung, Insulinverbrauch).
Die Ergebnisse sind ein Rückschlag für den Ansatz, durch Adressierung eines für den Autoimmunprozess offenkundig relevanten Autoantigens (GAD 65) die Diabetesmanifestation zu verzögern. Trotzdem zeigen sich die Studienautoren zuversichtlich, dass die GAD-Impfung in früheren Phasen des Autoimmunprozesses und in Kombination mit anderen Immuntherapien möglicherweise auch bei Patienten mit frisch manifestiertem Typ-1-Diabetes erfolgreich sein könnte.
Neue Antidiabetika in Klinik und Pipeline
Obwohl in den letzten Jahren die Grenzen der antidiabetischen Therapie, vor allem im Hinblick auf die Vermeidung makro vaskulärer Ereignisse, deutlich wurden und neue Antidiabetika hinsichtlich Therapiesicherheit und Verträglichkeit immer höheren Anforderungen gerecht werden müssen, scheinen die Entwicklungsbemühungen der pharmazeutischen Hersteller ungebrochen: Neben neuen inkretinbasierten Wirkstoffen erwarten die ersten Vertreter der Natrium-Glukose-Kotransporter- (SGLT2-) Inhibitoren die Freigabe der Zulassungsbehörden, weitere Substanzklassen, darunter Glukokinaseaktivatoren, Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Hemmer und GIPAntagonis ten, befinden sich in klinischer Entwicklung. Ein Überblick über die Vielzahl möglicher antidiabetischer Targets wurde von Clifford J. Bailey (Birmingham, UK) im Rahmen des „ADA/The Lancet Symp osiums“ präsentiert und am 25. Juni 2011 in Lancet veröffentlicht14. Zwei Beispiele neuer Therapieansätze aus der „Late Breaking Clinical Studies“-Session werden nachfolgend exemplarisch herausgegriffen.
TAK-875 ist ein selektiver Agonist des G-protein-coupled receptor (GPR) 40 und hat über diesen Mechanismus eine ähnliche insulinsekretagogische Wirkung wie freie Fettsäuren, jedoch ohne deren lipotoxischen Effekte15. Prabhakar Viswanathan (Deerfield, IL, USA) und Mitarbeiter präsentierten eine Parallelgruppenstudie mit 426 Typ-2-Diabetikern, die 12 Wochen lang TAK-875 in unterschiedlicher Dosierung oder Glimepirid als aktive Kontrolle erhielten16. Ab einer Dosisstärke von 50 mg war der antidiabetische Effekt des GPR40-Agonisten mit jenem des Sulfonylharnstoffs vergleichbar (Abb. 3), allerdings lagen Hypoglykämien in allen TAK-875-Gruppen auf Placeboniveau (2 bis 3 % der Patienten), während 16 % der Glimepirid-Patienten von Unterzuckerungen betroffen waren. Andere unerwünschte Therapieeffekte und damit zusammenhängende Studienabbrüche waren unter TAK-875 nicht häufiger als unter Glimepirid.
ICTA 650: Einen anderen Ansatz verfolgten Julio Rosenstock et al. (Dallas, TX, USA) mit einer Minipumpe (ICTA 650; DUROS®), die den etablierten GLP-1-Rezeptoragonisten Exenatid osmotisch an das subkutane Gewebe abgibt und damit die Verträglichkeit und die Akzeptanz der Therapie erhöhen soll. Das streichholzgroße System (Abb. 4) wird ambulant in das Unterhautgewebe implantiert und kann dort bis zu 12 Monate verbleiben.
In einer Phase-2-Studie bei 155 Typ-2-Diabetikern mit in – suffizienter Metformin-Monotherapie wurde das DUROS®- System (Exenatid-Abgaberate: 20–80 μg/Tag) mit einer konventionellen Injektionstherapie (10 μg/Tag zweimal täglich) verglichen17. Im Verlauf von 24 Wochen kam es in der ICTA-650-Gruppe zu einer dosisabhängigen Verbesserung von HbA1c und Körpergewicht, die in der anschließenden Extensionsphase (insgesamt 48 Wochen) beibehalten werden konnte. Die Verträglichkeit wird von den Autoren als exzellent angegeben.
1 Steyn et al., Diet, nutrition and the prevention of type
2 diabetes. Public Health Nutr 7:147, 2004 2 Wing et al., Long-term effects of a lifestyle intervention on weight and cardiovascular risk factors in individuals with type 2 diabetes mellitus: four-year results of the Look AHEAD trial. Arch Intern Med 2010 170:1566, 2010
3 Andrews et al., Diet or diet plus physical activity versus usual care in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: the Early ACTID randomised controlled trial. Lancet 378:129, 2011
4 Herman et al., The 10-Year Cost-Effectiveness of Lifestyle Intervention or Metformin for the Primary Prevention of Type 2 Diabetes Mellitus: An Intent-to-Treat Analysis of Diabetes Prevention. Abstract No 0136-LBOR
5 Griffin et al., Effect of early intensive multifactorial therapy on 5-year cardiovascular outcomes in individuals with type 2 diabetes detected by screening (ADDITION-Europe): a cluster-randomised trial. Lancet 378:156, 2011
6 Gaede et al., Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 348:383, 2003
7 Preiss & Sattar, The case for diabetes screening: ADDITION-Europe. Lancet 378:106, 2011 8 Frid et al., Metformin, Renal Function and Lactic Acidosis, a Population Based Study. Abstract No 0364-OR
9 Fischer et al., Immunomodulation with heat shock protein DiaPep277 to preserve beta cell function in type 1 diabetes – an update. Expert Opin Biol Ther
10:265, 2010 10 Gitelman, AbATE (Anti-CD3 mAb). Oral presentation
11 Sherry et al., Teplizumab for treatment of type 1 diabetes (Protégé study): 1-year results from a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2011 Jun 28 [Epub ahead of print]
12 Orban et al., Co-stimulation modulation with abatacept in patients with recent-onset type 1 diabetes: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2011 Jun 28 [Epub ahead of print]
13 Wherrett et al., Antigen-based therapy with glutamic acid decarboxylase (GAD) vaccine in patients with recent-onset type 1 diabetes: a randomised double-blind trial. Lancet 378:319, 2011
14 Tahrani et al., Management of type 2 diabetes: new and future developments in treatment. Lancet 378:182, 2011
15 Tan et al., Selective small-molecule agonists of G protein-coupled receptor 40 promote glucose-dependent insulin secretion and reduce blood glucose in mice. Diabetes 2008 57:2211, 2008
16 Viswanathan et al., A Randomized, Double-Blind, Placebo- and Active-Controlled, Dose- Ranging Study To Determine the Efficacy and Safety of the Novel GPR40 Agonist TAK- 875 in Subjects with T2DM. Abstract No 0134-LBOR
17 Rosenstock et al., Long-Term, Injection-Free Treatment with ITCA 650, Continuous Subcutaneous Delivery of Exenatide Via DUROS® Device, Leads to Sustained Improved Glycemic Control and Weight Loss for 48 Weeks in Metformin-Treated Type 2 Diabetes. Abstract No 0135-LBOR
