Diätetische und pharmakologische Therapie der NAFLD

Der Formenkreis der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) besteht aus der blanden Steatosis hepatis (NAFL) und der nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH), welche über fortschreitende Fibrose in eine Zirrhose übergehen kann. Bei bis zu 90 % der Patienten mit metabolischem Syndrom, welches durch Adipositas, arteriellen Hypertonus, Hyperlipidämie und Diabetes mellitus Typ 2 gekennzeichnet ist, liegt eine NAFLD zugrunde. Nur etwa 25 % der Patienten mit einer blanden Steatose entwickeln eine NASH, und nur etwa 25 % der Patienten mit einer NASH entwickeln eine Zirrhose (Abb.). Daher ist in der Therapieplanung und zur weiteren Überwachung eine Risikostratifizierung nötig, welche Patienten fortschreiten könnten und daher von einer Therapie am ehesten profitieren.

 

Bei klinischem Verdacht auf eine NAFLD und Ausschluss anderer Ursachen einer Lebererkrankung sollte mithilfe nichtinvasiver Testfahren (NAFLD-Fibrose Score [NFS], FibroTest, FIB-4, ELF) die Risikostratifizierung auf das Vorliegen einer höhergradigen Fibrose erfolgen. Dies ist notwendig, um Patienten mit erhöhtem Risiko in Surveillanceprogramme für Ösophagusvarizen oder HCC einzugliedern. Die zusätzliche Anwendung der transienten Elastografie ermöglicht es, den Fibrosegrad vorherzusagen. Bei nicht eindeutigem Ergebnis ist jedoch die Leberbiopsie weiterhin der Goldstandard.
Ziele der Therapie beinhalten die Reduktion der Entzündungsaktivität und die Verhinderung der Progression in eine Zirrhose. Die pharmakologische Therapie ist der histologisch gesicherten Steatohepatitis vorbehalten. Die Therapie bei NAFLD mit metabolischem Syndrom ist jedoch nicht nur auf die Erkrankung der Leber selbst bezogen, sondern richtet sich vor allem auch auf die metabolischen Komorbiditäten.
Die Therapieansätze bei NAFLD lassen sich grob in 3 Säulen unterteilen: Veränderung des Lebensstils, pharmakologische Therapieansätze und bariatrische Chirurgie.

Veränderung des Lebensstils

Die Anpassung der Alltagsgewohnheiten ist der erste und wichtigste Punkt der Therapie der Fettlebererkrankung. 67 % der Patienten mit Übergewicht und 90 % der Patienten mit Adipositas haben sonografisch einen Hinweis für NAFLD. Ein Gewichtsverlust von mindestens 5 % des Körpergewichts erzielt in Biopsiekontrollen bereits eine Reduktion der Steatose bzw. eine Stabilisierung der NASH, meistens einhergehend mit einer Verbesserung der erhöhten Leberwerte. Dies geht mit einer histologischen Reduktion der Fibrose bei 94 % der Fälle einher. Zur histologischen Reduktion der Entzündungsreaktion bei der NASH müssen hingegen mindestens 7 % der Körpermasse abgenommen werden. Je mehr Körpergewicht verloren wird, desto höher sind die Ansprechraten. Allerdings erreichen nur 50 % der Patienten dieses Ziel nach 12 Monaten.

Die Gewichtsreduktion soll durch Reduktion der Kalorienzufuhr (d. h. Ernährungsumstellung) und Erhöhung des Verbrauchs (d. h. körperliche Aktivität) erreicht werden. Die aufgenommene Nahrungsmenge sollte zumindest um 30 % bzw. um 750–1.000 kcal/Tag reduziert werden, um einen Effekt auf die Insulinresistenz oder den Fettgehalt der Leber zu erzielen. Dabei scheint die Zusammensetzung der Nahrung eine untergeordnete Rolle zu spielen, und spezielle Diäten, wie ketogene Diät etc., haben keinen zusätzlichen Effekt. Lediglich die mediterrane Diät scheint gleich wie beim metabolischen Syndrom einen positiven Effekt auf den Leberfettgehalt zu haben. In der Tabelle sind mögliche förderliche Makronährstoffe angeführt und jene, auf die man verzichten sollte.

 

 

Um eine genaue Empfehlung für das Ausmaß der körperlichen Aktivität zu geben, fehlen große randomisierte Studien. Das Aktivitätsniveau sollte zumindest mehr als 150 Minuten moderate Aktivität pro Woche betragen (z. B. 4-mal 40 min) bzw. sollte eine Steigerung um 60 Minuten pro Woche erbracht werden, um einen Effekt auf den Rückgang der Aminotransferasen zu verzeichnen. Anstrengendere Sportarten wie z. B. Schwimmen, Tennis, Ballsportarten zeigen dabei einen größeren Effekt.
Eine Kombination aus Kalorienrestriktion um 750 kcal pro Tag und 200 Minuten moderates Training pro Woche konnten in einer Studie innerhalb eines Jahres eine histologische Verbesserung der Entzündung, der Fibrose und der Ballonierung zeigen.

Medikamentöse Therapie

Die pharmakologische Therapie bei NAFLD ist ein intensives Forschungsfeld und zahlreiche Phase-II-Studien laufen. Derzeit gibt es jedoch noch keine medikamentöse Therapie, die außerhalb von Studienprotokollen speziell für NASH zugelassen ist. Folgende Mechanismen dienen dabei als mögliche Angriffspunkte für potenzielle Therapien: Lipidmetabolismus der Leber, Resorption, Entzündungsreaktion, oxidativer Stress und Fibrogenese.
In Zusammenhang mit der metabolischen Komorbidität ist herauszustreichen, dass unterschiedlichste Wirkstoffklassen, welche bereits bei Diabetes mellitus eingesetzt werden, auch auf ihre potenziellen Effekte auf den Leberfettstoffwechsel untersucht wurden.
Metformin als häufigstes OAD konnte keine Verbesserung der Leberhistologie zeigen. Die Gruppe der Glitazone mit ihrem Effekt auf den Fett- und Zuckerstoffwechsel sind ein möglicher Therapieansatz der histologisch gesicherten NASH, eine Empfehlung bei NAFLD allein kann nicht gegeben werden. In einer Studie konnte durch die Gabe von 45 mg Pioglitazon bei NASH in Kombination mit (Prä-)Diabetes eine Verbesserung der Histologie und der Aminotransferasen bei 73 % der Probanden erzielt werden. Im Bereich der Fibrose ergab sich ebenso ein Trend zur Reduktion.
In Kombination mit einer Kalorienreduktion von 500 kcal pro Tag kann die Therapie mit Pioglitazon eine Verbesserung des Aktivitätsscores um 2 Punkte sowie eine Abheilung der NASH in 58 % der Fälle erzielen. Der Nachteil der Therapie mit Glitazonen liegt in der Gewichtszunahme bis zu 5 kg im Verlauf von 3 Jahren, einem erhöhten Risiko von Knochenfrakturen bei Frauen und in seltenen Fällen Herzinsuffizienz.
Ein weiterer therapeutischer Ansatz liegt in der Gabe von Vitamin E, da oxidativer Stress in Zusammenhang mit der Entstehung der hepatozellulären Schädigung im Rahmen der NASH vermutet wird. Die Studienprotokolle sind sehr heterogen, daher ist ein Vergleich dieser sehr schwierig. Es kann jedoch eine Assoziation zwischen der Gabe von Tocopherol in einer Dosierung von 800 IU pro Tag und dem Abfall der Aminotransferasen gezogen werden. Histologisch kommt es zur Reduktion der Entzündung, der Ballonierung und Steatose bei Patienten ohne Diabetes mellitus (Verbesserung des NAS um 2 Punkte bei 43 % der Fälle). Im Vergleich dazu kann Pioglitazon in einer Dosierung von 30 mg pro Tag nur bei 34 % der Fälle eine ähnliche Verbesserung erzielen.
Da sich diese Studien nicht auf Patienten mit Diabetes mellitus beziehen, kann in den Guidelines keine klare Empfehlung zur Therapie der NASH bei metabolischem Syndrom mit Vitamin E gegeben werden. Zum Risikoprofil gibt es widersprüchliche Studien, bei denen sowohl eine erhöhte als auch eine verminderte Mortalität gezeigt wurden. Weiters besteht eine Assoziation mit erhöhtem Risiko der Entwicklung von Prostatakarzinomen und hämorrhagischen Schlaganfällen.
GLP-1-Analoga wie Liraglutid sind vielversprechende Therapieoptionen, bei denen jedoch noch Daten fehlen. In einer Studie konnte bei wöchentlicher Applikation für 48 Wochen eine Reduktion der Steatohepatitis und eine fehlende Progredienz der Fibrose beobachtet werden. Ein weiterer positiver Effekt liegt in dem Potenzial der Gewichtsreduktion.
Ursodesoxycholsäure wurde ebenfalls in vielen Studien auf seine Wirksamkeit bei der Steatohepatitis geprüft, wobei die einzige große randomisiert kontrollierte Studie keinen Effekt auf die Histologie zeigen konnte.
Statine konnten keinen Effekt auf die Verbesserung der NAFLD erzielen, jedoch ist ihr Nutzen in der Reduktion von LDL und somit Reduktion der kardiovaskulären Mortalität unbestritten.

Bariatrische Chirurgie und Lebertransplantation

Eine der größten Hürden der Therapie der NAFLD liegt in der Umsetzung der gewichtsreduzierenden Maßnahmen bzw. die Adhärenz zu diesen Maßnahmen. Die bariatrische Chirurgie bietet bei einem gut selektionierten Kollektiv (BMI ≥ 40 kg/m2 bzw. zwischen 35 und 40 kg/m2 + Folge-/Begleiterkrankungen wie z. B. Diabetes mellitus, KHK) ein mögliches Behandlungskonzept – nicht nur der NASH, sondern auch des metabolischen Syndroms. In vielen Studien konnte gezeigt werden, dass sowohl kardiovaskuläre Risikofaktoren als auch das Langzeitüberleben verbessert werden kann. Bei NASH konnte ein Rückgang der entzündlichen Aktivität und der Steatose gezeigt werden. Die Progredienz der Fibrose kann gestoppt bzw. sogar bis zu 33 % nach einem Jahr reduziert werden. Um den Einfluss der bariatrischen Chirurgie auf die NAFLD abseits der strengen Indikationsstellung zu bewerten, fehlen noch entsprechende Studiendaten.
Zu erwähnen ist jedoch, dass hierzu keine randomisiert kontrollierten Studien vorhanden sind, daher kann keine generelle Empfehlung gegeben werden, sondern diese Entscheidung muss mit dem Patienten nach Abwägen des Risiko-Nutzen-Verhältnisses individuell entschieden werden.
Als Ultima Ratio bei Lebererkrankung im Endstadium bleibt nur noch die Lebertransplantation. Die NAFLD nimmt dabei den dritten Platz der häufigsten Indikationen ein.

Resümee

Zusammenfassend ist zu sagen, dass eine Veränderung des Lebensstils mit Reduktion der aufgenommenen Kalorienmenge und Steigerung des Aktivitätsniveaus die beste Therapieoption der NAFLD und auch des metabolischen Syndroms ist. Dabei ist mit Sicherheit eine motivierende Haltung dem Patienten gegenüber von größter Wichtigkeit, um eine ausreichend hohe Compliance zu erreichen. Die bestehende Therapie sollte in Abhängigkeit der Verbesserung der kardiovaskulären Risikofaktoren optimiert werden. Spezifische medikamentöse Therapien stecken noch in den Kinderschuhen und haben derzeit keine Anwendung außerhalb von speziellen Studienprotokollen.