Lipidtherapie – was empfehlen die aktuellen Guidelines?

Status quo in Österreich

In einem zwar nicht vollständig repräsentativen, aber dennoch informativen rezenten Screening fand sich bei 53 % der untersuchten Österreicher eine Hypercholesterinämie (Gesamt-Cholesterin > 200 mg/dl). Bei der Hälfte aller Patienten mit Typ-2-Diabetes besteht entweder ein hoher Triglyzerid-(TG-)Spiegel (> 150 mg/dl), ein niedriges HDL-C (< 40 mg/dl Mann, < 50 mg/dl Frau) oder beides. Diese häufige metabolische Störung erklärt, warum Patienten mit Typ-2-Diabetes oder metabolischem Syndrom (MetS) zwar keine höheren LDL-C-Werte, aber durch das Vorliegen kleiner, dichter LDL-Partikel ein wesentlich atherogeneres Lipidprofil als Kontrollen aufweisen. Rezente Analysen zeigen, dass die Zielwerterreichung bei kardiovaskulären Höchstrisikopatienten (Ziel-LDL-C < 70 mg/dl) in Österreich zwischen 10 und 20 % liegt, tendenziell also noch niedriger als der ohnehin bescheidene gesamteuropäische Wert von ≈ 20 %.

Fazit: Die Umsetzung eines optimalen Lipidmanagements mit intensiven Lebensstilmaßnahmen sowie Mono- und Kombinationstherapien von Lipidsenkern kommt noch zu wenigen unserer Patienten mit Typ-2-Diabetes zugute.

Lipidmanagement bei Diabetes und klinisch manifester KHK/Atherosklerose

LDL-C < 70 ohne Wenn und Aber: Ganz ohne Zweifel handelt es sich bei Patienten mit Typ-1- oder Typ-2-Diabetes und klinisch manifester KHK/Atherosklerose um die höchstmögliche Risikogruppe, und alle relevanten Leitlinien (ÖDG 2016, Österr. Lipidkonsens 2016, ESC/EAS 2011, ESC/EASD 2013) sind sich einig über einen LDL-C-Zielwert von < 70 mg/dl. Zugrunde liegen dieser einhelligen Empfehlung zwei Studien bei Patienten nach akutem Koronarsyndrom (PROVE-IT, A-Z) und drei Studien bei Patienten mit stabiler KHK (TNT, IDEAL, SEARCH) mit insgesamt mehr als 40.000 Studienteilnehmern. Diese etablierten, dass eine Therapie mit Power-Statinen (LDL-C-Senkung > 50 %) einer Statintherapie mit moderater Intensität (LDL-C-Senkung 30–50 %) klar überlegen war.

Drei Gründe sprechen für den Einsatz von Atorvastatin 80 mg als Therapiestandard in dieser Indikation, wenn zur Zielwert­erreichung erforderlich:

  1. extensive Studiendaten mit gut belegtem Sicherheits- und Wirkprofil (PROVE-IT, TNT, IDEAL)
  2. positive Daten einer Primärpräventionsstudie bei einer ausschließlich diabetischen Kohorte mit Atorvastatin 10 mg (CARDS)
  3. generischer Status nach Patentablauf ermöglicht freie Verschreibbarkeit in der Monotherapie (Grüne Box) und EKO-konforme Verordenbarkeit in der Fixkombination mit Ezetimib (RE1).

Ezetimib (EZE) senkt die Resorption von Cholesterin und Pflanzensterolen und damit das Plasma-LDL-C um ca. 18 %.

IMPROVE-IT: Statin plus Ezetimib

In der „IMPROVE-IT“-Studie wurden 18.144 Patienten innerhalb von 10 Tagen nach einem akuten Koronarsyndrom (ACS) auf Simvastatin 40 mg ± Ezetimib 10 mg randomisiert. Explizit ausgeschlossen wurden Patienten mit manifester LDL-C-Erhöhung, sodass lediglich Patienten mit LDL-C 50 bis 125 mg/dl (bzw. 50 bis 100 mg/dl bei lipidsenkender Vorbehandlung) eingeschlossen werden konnten. Das mediane LDL-C in der Kontrollgruppe lag mit 69,5 mg/dl im Zielbereich von < 70 mg/dl (unter anderem aufgrund einer Auftitrierung auf 80 mg Simvastatin bei 27 % der Kontrollpatienten); das mediane LDL-C in der Simvastatin+Ezetimib-(Simva+EZE-)Gruppe lag bei 53,7 mg/dl, also rund 16 mg/dl niedriger.
Der primäre Studienendpunkt (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, instabile Angina pectoris und koronare Revaskularisierung mehr als 30 Tage nach Randomisierung) wurde bei 34,7 % der Kontrollpatienten und 32,7 % der Simva+EZE-Patienten erreicht, was einer „number needed to treat“ (NNT) von 50 Patienten über 7 Jahre, um ein derartiges erstmalig auftretendes Ereignis zu verhindern, entspricht (HR 0,94; p = 0,016). Beachtet man allerdings nicht nur erstmalige, sondern auch rekurrente vaskuläre Ereignisse, so ergibt sich für diese totalen vaskulären Ereignisse eine deutlich robustere Risikoreduktion (RR) von 9 % (HR 0,91; p = 0,007; NNT 22). Die Analyse der Einzelereignisse zeigt eine signifikante Reduktion von Myokardinfarkt (p = 0,002) und ischämischem Schlaganfall (p = 0,008) und keinen Effekt auf die kardiovaskuläre und die Gesamtsterblichkeit. Patienten mit Diabetes (27 % der Kohorte) profitierten besonders und wiesen unter Simvastatin einen primären Endpunkt (EP) in 45 % der Fälle auf, unter Simva + EZE nur in 40 %, was einer NNT von 20 pro 7 Jahre entspräche. Erfreulicherweise traten weder Muskel- noch Leber-Nebenwirkungen in der Simva+EZE-Gruppe vermehrt auf.

Vier wesentliche Schlüsse aus IMPROVE-IT:

  1. Erstmals liegt ein unbestreitbarer Wirksamkeitsnachweis für eine Kombination von Nicht-Statin-Lipidsenkern (EZE) in Kombination mit Statinen vor. Dies war u. a. durch die AHA/ACC-Leitlinien vom November 2013 heftig in Abrede gestellt worden.
  2. Erstmals konnte prospektiv gezeigt werden, dass selbst ein LDL-C-Zielwert von 70 mg/dl noch nicht optimal ist („the lower the better“).
  3. Weitere wesentliche Information kommt aus dem zeitlichen Verlauf der Kurven: Eine Separierung der Kurven erfolgt erst nach ca. 1 Jahr; der Nutzen der LDL-C-Senkung beeinflusst also nicht so sehr die Akutereignisse unmittelbar nach ACS, sondern die chronische Phase der KHK in den Jahren danach.
  4. Während Statine eine Neumanifestation von Diabetes begünstigen, trat dies bei EZE nicht auf (HR 1,04; p = 0,46). Zudem belegt die Studie eindrücklich die klinische Sicherheit von erreichten LDL-C zwischen 30 und 50 mg/dl über 7 Jahre (Tab. 1).

 

 

 

 

Also neuer LDL-C-Zielwert von ≈ 50 mg/dl 2016?

Während die Ergebnisse von IMPROVE-IT überzeugend sind, können sie allein wohl noch nicht eine weitere Absenkung der LDL-C-Zielwerte bewirken, u. a. wegen der speziellen Kohorte nach ACS und des fehlenden Effekts auf die Mortalität.

Noch nicht ganz … Die ÖDG-Leitlinie 2016 bleibt aktuell bei der Empfehlung für LDL-C < 70 mg/dl; die „neue“ ESC/EAS-Leitlinie wird für August 2016 erwartet.

Rolle der PCSK9-Inhibitoren

Für eine generelle Änderung sind – sowohl hinsichtlich Wirksamkeit als auch hinsichtlich Sicherheit – wohl die PCSK9-Hemmer-Studien FOURIER und ODYSSEY abzuwarten. Eine Analyse der randomisierten, offenen OSLER-Studie untersuchte ca. 4.500 Patienten über einen Zeitraum von knapp 1 Jahr und erbrachte eine signifikante Halbierung der Atherosklerose-Ereignisse durch Evolocumab (HR 0,47; 95%-KI 0,28–0,78; p = 0,003). Weitgehend analoge Daten fanden sich im Alirocumab-Studienprogramm ODYSSEY Long Term mit 2.431 Patienten über 1,5 Jahre (HR für kardiovaskuläre Ereignisse 0,52; 95%-KI 0,31–0,9; p = 0,02). Es handelt sich hierbei allerdings lediglich um exploratorische bzw. Post-hoc-Analysen, sodass der formale Beweis der Wirksamkeit von PCSK9-Hemmern in der Reduktion atherosklerotischer Endpunkte aktuell noch nicht erbracht ist. Eine ärztliche Entscheidung zum Anstreben niedrigerer LDL-C-Zielwerte ist jedoch sowohl aufgrund der Atherosklerosebiologie als auch aufgrund obiger Studien in ausgewählten Einzelfällen sicher überzeugend argumentierbar.

Limitationen für die Statintherapie

Bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz, schwerer Herzinsuffizienz, fortgeschrittener Aortenstenose etc. ist mit keiner Wirkung (mehr) von Statinen zu rechnen, weshalb ein frühzeitiger Behandlungsstart zu empfehlen ist!
Bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz läuft der atherosklerotische Prozess selbst u. a. durch den gestörten Kalzium-Phosphat-Metabolismus ganz anders als beim Nierengesunden ab. Zudem spielen sowohl bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz als auch bei schwerer nichtischämischer und ischämischer Herzinsuffizienz der plötzliche Herztod sowie nichtatherosklerotische Prozesse eine dominante Rolle. Lipidsenkung ist hier deshalb kaum oder nicht mehr wirksam.
Die kalzifizierende Aortenstenose (AS) weist viele epidemiologische und histologische Ähnlichkeiten zur Atherosklerose auf. Ca. 50 % der Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie leiden bereits in jungen Jahren an einer AS, und eine Variation im Apolipoprotein(a-)Gen verursacht über erhöhte Lipoprotein(a-)Spiegel eine kalzifizierende AS. Es spricht daher sehr vieles dafür, dass eine konsequente, langdauernde Senkung von LDL und Lipoprotein(a) AS verhindern kann. Bereits bei mittelgradiger AS ist die Lipidsenkung allerdings nicht mehr in der Lage, die Progression der Klappenerkrankung zu beeinflussen.
Dementsprechend sollte frühzeitig und intensiv behandelt werden, um derartige belastende, teure, behandlungsrefraktäre klinische Szenarien vermeiden zu helfen.

Lipidmanagement bei Diabetes ohne klinisch manifeste Atherosklerose

LDL-C < 70 mg/dl; NHDL-C < 100 mg/dl? Seit dem National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP-III, 2004) gilt Typ-2-Diabetes als KHK-Risiko-Äquivalent. Folgerichtig besteht völliger Konsensus über ein LDL-C-Ziel < 70 mg/dl für Patienten mit Typ-2-Diabetes, wenn diese, wie praktisch alle diabetischen Patienten in CARDS und HPS, über 40 Jahre alt sind (ÖDG 2016; ESC/EAS 2011; ESC/EASD 2013). Auch die US-amerikanischen Leitlinien (AHA/ACC 2013; ADA 2016) empfehlen Diabetikern > 40 Jahre selbst ohne Vorliegen weiterer kardiovaskulärer Risikofaktoren den Beginn einer moderat- bis hochintensiven Statintherapie.
Auch Typ-1-Diabetiker mit Mikroangiopathie (z. B. Mikroalbuminurie) weisen ein hohes kardiovaskuläres Risiko auf und sollten ein LDL-Ziel < 70 mg/dl haben.
Für Patienten mit Triglyzeridwerten > 200 mg/dl sollte als ergänzender Zielwert noch ein Nicht-HDL-Cholesterin ­(NHDL-C) errechnet werden. NHDL-C errechnet sich als Gesamtcholesterin minus HDL-C und entspricht der Summe aller Cholesterinmoleküle in potenziell atherogenen Partikeln. Für Patienten mit einem LDL-Zielwert von < 70 mg/dl beträgt der NHDL-C-Zielwert < 100 mg/dl. Apolipoprotein-B-(ApoB-)Zielwerte (< 80 mg/dl ApoB entspricht ungefähr < 70 mg/dl LDL-C) haben sich bisher nicht durchsetzen können.
Ob auch Patienten mit Typ-2-Diabetes unter 40 Jahre ohne weitere kardiovaskuläre Risikofaktoren unbedingt ein LDL-C < 70 mg/dl erreichen sollten, ist in randomisierten, kontrollierten Studien bisher noch nicht geprüft worden. Eindeutig dafür spricht das „Cholesterin × Lebensjahre“-Konzept aus der Atherosklerosebiologie, welches das biologische Alter u. a. als Summe der Einwirkzeit kardiovaskulärer Risikofaktoren sieht (siehe z. B. Atheroprotektion bei PCSK9-Loss-of-Function-Mutationen).

Jedenfalls nicht mit Statinen behandelt werden sollten gebärfähige Frauen ohne sichere Kontrazeption. Pragmatisch gegen die Behandlung mit Lipidsenkern spricht das kurzfristig geringe absolute kardiovaskuläre Risiko, mögliche Compliance-Probleme und die Kosten. Die ÖDG-Leitlinie bezieht in dieser Frage keine Position; ESC/EAS und AHA/ACC sind skeptisch bezüglich der Sinnhaftigkeit einer pharmakologischen Behandlung junger Typ-2-Diabetiker ohne manifeste Atherosklerose.

Resümee

Der klinische Nutzen von Lipidsenkern (Statine, Ezetimib, PCSK9-Hemmer) ist durch die LDL-C-Senkung zu erklären.
Pleiotrope Effekte von Statinen werden beim ACS noch diskutiert.
Für Patienten mit Typ-2-Diabetes gilt ein LDL-C-Ziel < 70 mg/dl.
Für Patienten mit Typ-1-Diabetes und Mikroangiopathie (z. B. Mikroalbuminurie) gilt ebenfalls ein LDL-C-Ziel < 70 mg/dl.
Bei Triglyzerid-Werten > 200 mg/dl sollte zusätzlich Nicht-HDL-C-­errechnet werden (Ziel < 100 mg/dl).