Wirbel um Elashoff et al., Gastroenterology 2011 – Wie riskant sind Inkretintherapeutika?

Am 18. Februar 2011 publizierte das Fachjournal Gastroenterology auf seiner Internetseite einen Bericht mit dem Titel „Increased Incidence of Pancreatitis and Cancer Among Patients Given Glucagon Like Peptide-1 Based Therapy“1 und versetzte damit die Diabeteswelt in helle Aufregung: Die Autoren um Michael Elashoff aus der Arbeitsgruppe von Peter C. Butler (University of California at Los Angeles, USA) hatten Daten des „Adverse Event Reporting System“ (AERS) der US Food and Drug Administration (FDA) ausgewertet und nach Hinweisen auf Pankreatitis und Karzinome (insbesondere des Pankreas und der Schilddrüse) im Zusammenhang mit dem GLP-1-Rezeptoragonisten Exenatid und dem DPP-4-Inhibitor Sitagliptin gesucht. Als Vergleichsgruppen dienten gleichlautende Meldungen bei Patienten, die mit den diesbezüglich als neutral geltenden Antidiabetika Rosiglitazon, Nateglinid, Repaglinid sowie Glipizid behandelt worden waren. Als Negativkontrollen wurde die Meldungshäufigkeiten von Rückenschmerzen, Harnwegsinfektionen, Brustschmerz, Husten und Synkopen verglichen.
Hintergrund der Auswertung waren zum einen Fallberichte über akute Pankreatitiden unter inkretinbasierter Therapie2– 4 sowie experimentelle Daten, die einen Zusammenhang zwischen GLP-1-Erhöhung und chronisch-subklinischer Pankreatitis und daraus resultierende proliferative Effekte plausibel erscheinen lassen5, zum anderen das Auftreten von Schilddrüsenkarzinomen in tiertoxikologischen Studien mit dem GLP-1-Analogon Liraglutid6. Unabhängig davon wurde argumentiert, die Hemmung von DPP-4 (ident mit dem T-Zell-Aktivierungsmarker CD26) könne per se das Krebsrisiko erhöhten7.

Beunruhigende Ergebnisse

Im Beobachtungszeitraum der Jahre 2004 bis 2009 wurden im Zusammenhang mit Sitagliptin rund 7-mal und mit Exenatid 11-mal mehr Pankreatiden gemeldet als bei anderen Antidiabetika, dazu 2,4-mal (Sitagliptin) bzw. 2,9-mal (Exenatid) mehr Karzinome der Bauchspeicheldrüse und unter Exenatid 7,6-mal mehr Schilddrüsenkarzinome. Andere Krebsformen traten unter Exenatid 1,3-fach und unter Sitagliptin 1,6-fach gehäuft auf – alle diese Vergleiche waren hochgradig signifikant. Zwischen 2004 und 2006 (und somit vor der ersten offiziellen FDA-Verlautbarung eines potenziell erhöhten Pankreatitis-Risikos unter Exenatid8) war die Häufigkeit einschlägiger Meldungen gegenüber den Vergleichstherapien um den Faktor 4,4 erhöht, für Sitagliptin lagen aufgrund der späteren Marktzulassung in diesem Punkt nicht genügend Daten vor. In der Diskussion weisen die Autoren darauf hin, dass ihre Berechnungen auf den Daten eines freiwilligen Melderegisters für Arzneimittelnebenwirkungen beruhen und aufgrund des zu erwartenden „reporting bias“ und der zum Teil ungenügend gesicherten Diagnosen mit Vorsicht zu beurteilen sind. Auch konnten potenziell relevante Confounders (z. B. Body Mass Index, Alkoholkonsum, Raucherstatus, Komedikation) nicht berücksichtigt werden. Trotzdem werten die Autoren die Ergebnisse als ernstzunehmende Hinweise auf mögliche Langzeitrisiken GLP-1-basierter Therapien und fordern unabhängige Untersuchungen zur weiteren Abklärung1.

Kritik an angewandter Methodik

Schon bald nach Bekanntwerden der Publikation wurde von verschiedener Seite auf methodische Mängel der Studie hingewiesen und die Aussagekraft der Ergebnisse entsprechend in Zweifel gezogen. Die wichtigsten Argumente:

  • Das AERS ist als freiwilliges Melderegister weder dazu geeignet, einen Kausalzusammenhang zwischen „adverse events“ und der Einname von Arzneimitteln zu belegen, noch können die Daten für eine vergleichende Quantifizierung von Arzneimittelnebenwirkungen herangezogen werden (worauf die FDA auch explizit hinweist)9.
  • Eine von Novo Nordisk (Hersteller von Liraglutid) durchgeführte Überprüfung der Analysen von Elashoff et al. lieferte zum Teil deutlich abweichende Resultate10.
  • Die publizierten klinischen Studien und retrospektiven Registerstudien ergaben für Exenatid und Sitagliptin kein signifikant erhöhtes Risiko für Pankreatitis oder Karzinome des Pankreas oder der Schilddrüse11–15.
  • Pathogenetisch relevante Unterschiede zwischen akuter und chronischer Pankreatitis und zwischen verschiedenen thyroidalen Karzinomentitäten werden von Elashoff et al. nicht berücksichtigt. Der aus mechanistischer Sicht plausibelste Zusammenhang einer GLP-1-getriggerten C-Zell-Hyperplasie kann die beobachtete Häufung von „thyroid cancer“ im AERS nicht erklären16.

Stellungnahmen von DDG und EASD

Während die FDA, aber auch die American Diabetes Association die Publikation von Elashoff et al. bislang nicht öffentlich kommentierten, publizierte die Deutsche Diabetes-Gesellschaft (DDG) Anfang März 2011 eine Stellungnahme10, in der sie zu gesteigerter Vorsicht beim Einsatz von GLP-1-basierten Therapien aufruft. Mit Blick auf die Limitationen des Studiendesigns ergibt sich für die DDG gegenwärtig (Stand: 7. März 2011) aber keine Empfehlung zu einer Änderung des bisherigen Verordnungsverhaltens bezüglich der zugelassenen DPP-4-Inhibitoren oder GLP- 1-Analoga.
Am 16. März folgte die European Association for the Study of Diabetes (EASD) mit einer Aussendung16, in der detailliert auf die Kritikpunkte eingegangen wird. Schlussfolgerung der EASD: „Obwohl wichtige Fragen zur Sicherheit inkretinbasierter Therapien gegenwärtig noch unbeantwortet sind, gibt es keine definitive Evidenz, die auf eine Erhöhung des Krebsrisikos hinweisen würde. Robuste Vergleichsdaten zu therapieassoziierten Risiken können nur durch die Erhebung von ,adverse events‘ in randomisierten klinischen Studien gewonnen werden.“ Somit sieht die EASD zum gegenwärtigen Zeitpunkt keinen unmittelbaren Handlungsbedarf, die Patienten sollten ihre Medikation nicht absetzen.

Autoren ziehen Publikation zurück

Die von pharmazeutischen Herstellern und unabhängigen Studiengruppen vorgebrachte Kritik veranlasste die Autoren schliesslich, die Publikation zurückzuziehen: Am 28. März 2011 wurde der entsprechende Eintrag im „Articles In Press“-Bereich von Gastroenterology mit dem Vermerk „Retraction“ versehen17. Eine Woche später wurde die Publikation offiziell zurückgezogen. Somit ist das Studienabstract auch in der PubMed-Bibliothek nicht mehr abrufbar1.

 

KOMMENTAR: Mehr Fragen aufgeworfen als beantwortet

Alle, die derzeit in die klinische Prüfung von GLP-1-basierten Arzneimitteln eingebunden sind, blicken auf aufregende Wochen zurück. Die Elashoff-Publikation hat in der wissenschaftlichen Community und bei den pharmazeutischen Herstellern für erhebliche Aufregung gesorgt und die Telefonleitungen hei§ laufen lassen. Dies verwundert wenig, wenn man bedenkt, welche enormen therapeutischen und auch wirtschaftlichen Hoffnungen auf der gesamten Medikamentengruppe ruhen.
Die von Elashoff et al. vorgebrachten Vorwürfe wiegen umso schwerer, als sie aus der Gruppe von Peter C. Butler stammen – einem der angesehensten Endokrinologen der USA und als Editor-in-Chief von Diabetes zweifelsohne einem „Key Opinion Leader“ auf dem Gebiet der diabetologischen Grundlagenforschung. Der Biostatistiker Michael Elashoff war zudem mehrere Jahre lang als Drug Reviewer für die US-amerikanische Food and Drug Administration tätig. Umso mehr überrascht aber auch die offenkundige Unzulänglichkeit der Analysen, die auf freiwilligen Meldungen von Arzneimittelnebenwirkungen beruhen. So dürfte ein substanzieller Teil des für Exenatid und Sitagliptin errechneten Mehrrisikos für Pankreatitis und Pankreaskrebs auf „reporting bias“ zurückzuführen sein, insbesondere auf „underreporting“ in den Kontrollgruppen, weil allgemein weder Insulinsekretagoga noch Glitazone mit diesen Erkrankungen assoziiert werden. Die Ende März erfolgte Rücknahme der Publikation durch die Autoren war daher unvermeidbar.

Mehr Fragen aufgeworfen als beantwortet

Offen bleibt, wie und in welchem (vielleicht sehr geringem) Ausmaß sich hohe GLP-1-Spiegel langfristig auf das Pankreas auswirken und welche Langzeitrisiken mit der Manipulation von DPP-4 = CD26 verbunden sind. Die Elashoff-Publikation muss in diesem Punkt auch vor dem Hintergrund der Grundlagenergebnisse gesehen werden, die von Butler und seinen Mitarbeitern (Diabetologia 53:1, 2010) zu diesem Thema erarbeitet wurden und die durchaus wichtige Fragen zu möglichen Risiken der Inkretintherapeutika aufwerfen; diese Fragen werden von allen Beteiligten auch sehr ernst genommen.
Auch wenn die Elashoff-Publikation zurückgezogen wurde (und die enthaltenden Ergebnisse damit formal als obsolet anzusehen sind), wird uns die Debatte sicher noch länger beschäftigen. Gegenwärtig durchforsten alle Hersteller von Inkretintherapeutika ihre Datenbestände noch einmal intensiv nach möglichen unerkannten Sicherheitssignalen. Gleichzeitig versuchen unabhängige Studiengruppen, die Analysen von Elashoff et al. mit belastbareren Methodiken zu wiederholen. Wir werden in dieser Frage daher wohl bald schon sehr viel klarer sehen.
Bis diese wichtigen Informationen vorliegen, würde ich mich dem Standpunkt der European Association for the Study of Diabetes, der Deutschen Diabetes-Gesellschaft und der Schweizerischen Gesellschaft für Endokrinologie und Diabetologie anschließen und vorerst keine Änderung bei der Verschreibung von DPP-4-Inhibitoren (GLP-1-Analoga haben in Österreich derzeit nur geringe Bedeutung) empfehlen.

 

1 Elashoff et al., Gastroenterology 2011 Feb 17 [Epub ahead of print] 2 Denker & Dimarco, Diabetes Care 29:471, 2006
3 Cure et al., N Engl J Med 358:1969, 2008
4 Food and Drug Administration, http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ ucm183800.htm, 2009 (Stand: 5. April 2011)
5 Butler et al., Diabetologia 53:1, 2010
6 Food and Drug Administration, http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/ Committees%20MeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisory Committee/UCM151129.pdf, 2009 (Stand: 5. April 2011)
7 Havre et al., Front Biosci 2008;13:1634, 2008
8 Food and Drug Administration, http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrug SafetyInformationforPatientsandProviders/ucm124713.htm (Stand: 5. April 2011)
9 Food and Drug Administration, http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceCompliance RegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/default.htm (Stand: 5. April 2011)
10 Deutsche-Diabetes Gesellschaft, http://www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/ redaktion/ news/stellungnahmeElashoff070320111800final.pdf (Stand: 5. April 2011)
11 Dore et al., Curr Med Res Opin 25:1019, 2009
12 Engel et al., Int J Clin Pract 64:984, 2010
13 Garg et al., Diabetes Care 33:2349, 2010
14 Williams-Herman et al., BMC Endocrine Disorders 2010, 10:7, 2010
15 Dore et al., A cohort study of acute pancreatitis in relation to exenatide use. Diabetes Obes Metab 2011 Feb 14 [Epub ahead of print] 16 European Association for the Study of Diabetes, http://www.easd.org/easdwebfiles/ statements/Elashoff_Commentary.pdf (Stand: 5. April 2011)
17 http://www.gastrojournal.org/inpress

AutorIn: Dr. Albert Brugger
Kommentar von: Prim. Univ.-Prof. Dr. Guntram Schernthaner

1. Medizinische Abteilung Rudolfstiftung, Wien


DF 02|2011

Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Guntram Schernthaner, Österreichische Diabetes Gesellschaft
Publikationsdatum: 2011-04-01