AxSpA: Was tun, wenn TNF-Inhibitoren versagen?

Die axiale Spondyloarthritis (axSpA) ist eine immunmediierte entzündlich rheumatische Erkrankung, die sich vorwiegend am Achsenskelett manifestiert.1 Studienergebnisse an Mäusen und zahlreiche Therapiestudien am Menschen deuten darauf hin, dass zwei pathogenetische Mechanismen zumindest am Ende des immunologischen Prozesses an der Entstehung der axSpA beteiligt sind – die Aktivierung von Tumor-Nekrosis-Faktor-(TNF-)α und die von Interleukin-17 (IL-17).2 Tatsächlich führte die Anwendung von TNF-Inhibitoren zu signifikanten klinischen Therapieerfolgen mit Besserung von klinischen Symptomen und objektiven MR-tomografischen und laborchemischen Entzündungsparametern.3 Analysen von Registerdaten deuten zudem darauf hin, dass TNF-Blocker in der Lage sein könnten, die radiografische Progression der Erkrankung und die damit verbundene fortschreitende Ankylosierung der Wirbelsäule zu verzögern.4, 5
Allerdings führt die Therapie mit TNF-Blockern nur bei maximal einem Drittel der Patienten zu einer partiellen Remission der Krankheitsaktivität6, 7, sodass alternative Therapieoptionen notwendig sind (Tab.). Nachdem sowohl laborchemisch im Serum als auch histologisch in den Intervertebralgelenken von Patienten mit ankylosierender Spondylitis (radiografischer axSpA) erhöhte Konzentrationen von IL-17 detektierbar waren8, 9, konzentrierte sich die klinische Forschung bisher auf die mögliche Wirksamkeit von Interleukin-17-Blockern.

 

 

Die Therapie der axialen SpA mit IL-17-Blockern

IL-17 wurde 1993 entdeckt und als proinflammatorisches Zytokin eingestuft, nachdem gezeigt werden konnte, dass es die Produktion von Interleukin-6 in Zellen der Synovialmembran von Patienten mit rheumatoider Arthritis stimuliert.10 Derzeit sind sechs Mitglieder der IL-17-Familie (IL- 17A bis IL-17F) bekannt, wobei besonders IL-17A und zu einem geringeren Teil auch IL-17F am inflammatorischen Prozess beteiligt zu sein scheinen.11 IL-17 wird von verschiedenen Lymphozyten wie Th-17-Zellen, zytotoxischen T-Zellen, γδ-T-Zellen, Natural-Killer-Zellen und „innate lymphoid cells“ (ILCs) produziert. Seine inflammatorische und osteologische Wirkung entfaltet sich besonders durch die Bildung und Aktivierung von neutrophilen Granulozyten und den Einfluss auf den Knochenstoffwechsel.12

Secukinumab. Der humane monoklonale Antikörper Secukinumab neutralisiert IL-17A und wurde 2013 erstmals von Baeten und Mitarbeitern an 23 Patienten mit radiografischer axSpA erfolgreich getestet. In zwei angeschlossenen Phase-III-Studien wurden diese Studienergebnisse bestätigt, sodass die subcutane Verabreichung von Secukinumab in einer Dosis von 150 mg subcutan in Form einer Aufsättigung über 4 Wochen mit anschließender 4-wöchentlicher Dauertherapie bei radiografischer axSpA zugelassen wurde.13 Secukinumab führte in der Dosierung von 150 mg zu einer ASAS40-Response-Rate von 42 beziehungsweise 36 % und zu einer ASAS-partiellen Remission bei 15 beziehungsweise 14 % der Patienten. Secukinumab war sowohl bei TNF-Blocker-naiven als auch bei mit TNF-Blocker vorbehandelten Patienten anhaltend wirksam und führte auch zu einem signifikanten Abnahme des C-reaktiven Proteins (CRP).14
Derzeit wird im Rahmen einer klinischen Studie der Frage nachgegangen, ob bei Patienten mit radiografischer axSpA Secukinumab in einer Dosis von 300 mg zu besseren Ergebnissen führt als die zugelassene Dosis von 150 mg. Secukinumab führte in einer Kohorte von 13 Patienten nach einer Therapiedauer von 94 Wochen im MRT bei 87 % der AS-Patienten zu einem Abklingen von Knochenmarködemen und nur bei 5 % der Patienten zum Neuaufgetreten von Fettmarkläsionen als Vorstufe einer Knochenneubildung.15 Als zusätzlicher Hinweis auf eine mögliche protektive Wirkung von Secukinumab auf die Osteoproliferation bei axSpA verschlechterte sich in einer Phase-III-Studie über zwei Jahre der modifizierte Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score (mSASSS) als Parameter der radiologischen Progression nur um 0,3 Punkte.16 Secukinumab scheint aber im Unterschied zu TNF-Blockern keinen Einfluss auf extraskelettale Manifestationen der AS wie Uveitiden oder chronisch entzündliche Darmerkrankungen zu haben.

Ixekizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG4-Antikörper, der ebenfalls spezifisch IL-17A neutralisiert und erstmals 2006 am Menschen eingesetzt wurde.17 Ixekizumab wurde bisher in 2 Phase-III-Studien bei Patienten mit axSpA untersucht. In der ersten von van der Heijde et al. durchgeführten placebokontrollierten Studie wurden 341 Patienten mit radiografischer axSpA, die bisher nur nichtsteroidale Antirheumatika erhalten hatten, entweder mit 80 mg Ixekizumab alle zwei oder vier Wochen oder mit Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen s. c. behandelt.18 Nach einer Behandlungsdauer von 16 Wochen waren beide Dosierungen von Ixekizumab und auch Adalimumab signifikant besser wirksam als Placebo, und die ASAS40-Response-Rate betrug 52 bzw. 48 % in der 2- bzw. 4-wöchentlich mit Ixekizumab behandelten Studiengruppe. Die Ansprechraten von Ixekizumab lagen dabei numerisch höher als in der mit Adalimumab behandelten Patientengruppe. Eine Krankheitsremission entsprechend einem ASDAS von < 1,3 konnte bei 11 bzw. 16 % der mit Ixekizumab und bei 16 % der mit Adalimumab behandelten Patienten erzielt werden. Lokalreaktionen an der Einstichstelle traten bei bis zu 13 % in der Ixekizumab-Gruppe und bei 8 % der mit Adalimumab behandelten Patienten deutlich häufiger als in der Placebo-Gruppe auf. In jeder Behandlungsgruppe trat eine schwere Nebenwirkung auf, und die einzige Candida-Infektion wurde in der Adalimumab-Gruppe beobachtet.
In einer zweiten in der Zeitschrift Lancet publizierten Phase-III-Studie wurde die Wirksamkeit von Ixekizumab bei mit 1–2 TNF-Blockern vorbehandelten Patienten untersucht.19 Dabei wurde bei 316 Patienten mit radiografischer axSpA nach einer Startdosis von 80 mg oder 160 mg s. c entweder mit 80 mg Ixekizumab alle 2 oder 4 Wochen oder mit Placebo weiterbehandelt. Nach 16 Wochen betrug die ASAS40-Response-Rate 31, 26 bzw. 13 % in der jeweiligen Behandlungsgruppe und lag damit erwartungsgemäß niedriger als bei Patienten, die nicht mit TNF-Blockern vorbehandelt worden waren. Auch der ASDAS fiel in der mit Ixekizumab behandelten Patientengruppe im Durchschnitt um 1,2 Punkte, sodass von einer klinisch relevanten Verbesserung der Krankheitsaktivität ausgegangen werden kann. Zudem kam es in den mit Ixekizumab behandelten Patientengruppen zu einer Reduktion der MR-tomografischen Zeichen der Krankheitsaktivität gemessen anhand des MRI-SPARCC-Scores, sodass von einer auch objektiv nachweisbaren Hemmung der Krankheitsaktivität der radiografischen axSpA ausgegangen werden kann.

Bimekizumab, ein Antikörper gegen IL-17A und IL-17F, befindet sich gerade in Phase II des klinischen Untersuchungsprogramms bei radiografischer axSpA, wobei Studienergebnisse beim 11. International Congress on Spondyloarthritides in Gent vorgestellt wurden.20 Bimekizumab wurde 4-wöchentlich s. c. in Dosierungen von 16, 64 und 160 mg über 12 Wochen verabreicht und führte in den zwei höheren Dosierungen, ähnlich wie unter TNF-Blockern, zu einem ASAS40-Response von maximal 47 %, wobei ein Ansprechen bereits 1 Woche nach Therapiebeginn zu beobachten war. Die Ergebnisse dieser Studie untermauern die Ansicht, dass die Hemmung der Aktivität von IL-17 in der Therapie der axSpA wirksam ist.

Therapie der AS mit dem oralen Kinaseinhibitor Upadacitinib

Upadacitinib ist ein Kinaseinhibitor, der in Ex-vivo-Assays eine deutlich höhere Selektivität für JAK1 und eine geringere Selektivität für JAK3 im Vergleich zu Tofacitinib aufwies.21 Nachdem Upadacitinib bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis wirksam war, konnte in einer Phase-III-Studie nun auch die Wirksamkeit bei radiografischer axialer Spondyloarthritis nachgewiesen werden.22 In dieser Studie an 187 Patienten führte eine perorale Dosis von 15 mg Upadacitinib 1-mal täglich nach 14 Wochen zu einer ASAS40-Response von 52 % und war damit signifikant besser wirksam als Placebo. Neben dem ASDAS als wichtigsten Parameter der klinischen Krankheitsaktivität und dem SPARCC-MRT-Score als Parameter der MR-tomografisch nachweisbaren Inflammation an der Wirbelsäule, besserten sich auch die meisten übrigen klinischen Parameter der Krankheitsaktivität der AS. Sollten weitere klinische Studien zu ähnlichen Ergebnissen führen, könnte Upadacitinib der erste klinisch einsetzbare Kinaseinhibitor in der Therapie der AS werden und unsere Therapieoptionen erweitern.

Therapie der AS mit dem oralen Kinaseinhibitor Tofacitinib

Tofacitinib ist ein Tyrosinkinaseinhibitor, der in pharmakologischen Konzentrationen vorwiegend die Aktivität von JAK1 und JAK3 blockiert. Dadurch wird unter anderem die intrazelluläre Signalübertragung der Zytokine IL-21, IL-23 und IL-17 – nicht aber die von TNF-α – gehemmt. In einer placebokontrollierten Phase-II-Studie wurde die Wirksamkeit von Tofacitinib in einer Dosierung von 2-mal 2, 5 und 10 mg/d gegenüber Placebo über 12 Wochen getestet.23 Die ASAS40-Response-Rate lag bei allen Dosierungen mit etwa 40 % signifikant höher als unter Placebo (20 %) und war 8 Wochen nach Therapiebeginn beobachtbar. Bei Patienten mit zu Studienbeginn erhöhten CRP-Konzentrationen und positivem MRT-Befund konnte zudem eine Reduktion der laborchemischen und der MR-tomografischen Entzündungszeichen nachgewiesen werden. Eine Phase-III-Studie mit Tofacitinib hat mit der Rekrutierung jedoch noch nicht begonnen.

Die Therapie der axialen SpA mit IL-12/IL-23-Blockern

Das Zytokin IL-23 setzt sich aus den Untereinheiten p19 (spezifisch für IL-23) und p40 (gemeinsame Untereinheit von IL-23 und IL-12) zusammen. Ustekinumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der gegen die p40-Untereinheit von IL-23 und IL-12 gerichtet ist und somit die Wirkung von IL-23 und von IL-12 blockiert. Überraschenderweise war in einer Phase-III-Studie Ustekinumab bei Patienten mit axSpA nicht besser wirksam als Placebo, sodass zwei weitere Studien mit Ustekinumab vorzeitig beendet wurden.24 Eine Zulassung von Ustekinumab in der Therapie der axSpA ist somit nicht zu erwarten.

Die Therapie der axialen SpA mit Apremilast

Eine ähnliche Situation zeigte sich mit dem Phosphodiesterase-4-Hemmer Apremilast. Apremilast war in einer placebokontrollierten, doppelblinden Phase-II-Studie mit einer ASAS20-Response-Rate von 35 % zwar signifikant besser wirksam als Placebo.25 In einer groß angelegten – bisher nicht publizierten – Studie an 490 AS-Patienten (POSTURE-Studie) war Apremilast jedoch nicht besser wirksam als Placebo.

 

 

1Sieper J, Poddubnyy D: Axial spondyloarthritis. Lancet 2017; 390: 73–84
2Lories RJ, McInnes IB: Primed for inflammation: enthesis-resident T cells. Nature medicine 2012; 18: 1018–1019
3Callhoff J, Sieper J, Weiss A et al.: Efficacy of TNFalpha blockers in patients with ankylosing spondylitis and non-radiographic axial spondyloarthritis: a meta-analysis. Annals of the rheumatic diseases 2915; 74: 1241–1248
4Haroon N, Inman RD, Learch TJ et al.: The impact of tumor necrosis factor alpha inhibitors on radiographic progression in ankylosing spondylitis. Arthritis and rheumatism 2013; 65: 2645–2654
5Molnar C, Scherer A, Baraliakos X et al.: TNF blockers inhibit spinal radiographic progression in ankylosing spondylitis by reducing disease activity: results from the Swiss Clinical Quality Management cohort. Ann Rheum Dis 2018; 77: 63–69
6Rudwaleit M, Claudepierre P, Wordsworth P et al.: Effectiveness, safety, and predictors of good clinical response in 1250 patients treated with adalimumab for active ankylosing spondylitis. The Journal of rheumatology 2009; 36: 801–808
7van der Heijde D, Kivitz A, Schiff MH et al.: Efficacy and safety of adalimumab in patients with ankylosing spondylitis: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis and rheumatism 2006; 54: 2136–2146
8Appel H, Maier R, Wu P et al.: Analysis of IL-17(+) cells in facet joints of patients with spondyloarthritis suggests that the innate immune pathway might be of greater relevance than the Th17-mediated adaptive immune response. Arthritis research & therapy 2011; 13: R95
9Mei Y, Pan F, Gao J et al.: Increased serum IL-17 and IL-23 in the patient with ankylosing spondylitis. Clinical rheumatology 2011; 30: 269–273
10Chabaud M, Durand JM, Buchs N et al.: Human interleukin-17: A T cell-derived proinflammatory cytokine produced by the rheumatoid synovium. Arthritis and rheumatism 1999; 42: 963–970
11Paine A, Ritchlin CT: Targeting the interleukin-23/17 axis in axial spondyloarthritis. Current opinion in rheumatology 2016; 28: 359–367
12Miossec P: Update on interleukin-17: a role in the pathogenesis of inflammatory arthritis and implication for clinical practice. RMD open 2017; 3: e000284
13Baeten D, Sieper J, Braun J et al.: Secukinumab, an Interleukin-17A Inhibitor, in Ankylosing Spondylitis. The New England journal of medicine 2915; 373: 2534–2548
14Sieper J, Deodhar A, Marzo-Ortega H et al.: Secukinumab efficacy in anti-TNF-naive and anti-TNF-experienced subjects with active ankylosing spondylitis: results from the MEASURE 2 Study. Annals of the rheumatic diseases 2017; 76: 571–592
15Baraliakos X, Borah B, Braun J et al.: Long-term effects of secukinumab on MRI findings in relation to clinical efficacy in subjects with active ankylosing spondylitis: an observational study. Annals of the rheumatic diseases 2016; 75: 408–412
16Braun J, Baraliakos X, Deodhar A et al.: Effect of secukinumab on clinical and radiographic outcomes in ankylosing spondylitis: 2-year results from the randomised phase III MEASURE 1 study. Annals of the rheumatic diseases 2017; 76: 1070–1077
17Liu L, Lu J, Allan BW et al.: Generation and characterization of ixekizumab, a humanized monoclonal antibody that neutralizes interleukin-17A. Journal of inflammation research 2016; 9: 39–50
18van der Heijde D, Cheng-Chung Wei J, Dougados M et al.: Ixekizumab, an interleukin-17A antagonist in the treatment of ankylosing spondylitis or radiographic axial spondyloarthritis in patients previously untreated with biological disease-modifying anti-rheumatic drugs (COAST-V): 16 week results of a phase 3 randomised, double-blind, active-controlled and placebo-controlled trial. Lancet 2018:392: 2441–2451
19Deodhar A, Poddubnyy D, Pacheco-Tena C et al.: Efficacy and Safety of Ixekizumab in the Treatment of Radiographic Axial Spondyloarthritis: Sixteen-Week Results From a Phase III Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial in Patients With Prior Inadequate Response to or Intolerance of Tumor Necrosis Factor Inhibitors. Arthritis Rheumatol 2019; 71: 599–611
20van der Heide HJ, Gensler LS, Deodhar A et al.: Dual neutralisation of IL-17A and IL-17F with Bimekizumab in patients with active AS: 12-week results from a phase 2b study. Clinical and experimental rheumatology 2018; 36: 700
21Mohamed MF, Beck D, Camp HS et al.: Preferential Inhibition of JAK1 Relative to JAK3 by Upadacitinib: Exposure-Response Analyses of Ex Vivo Data From 2 Phase 1 Clinical T
rials and Comparison to Tofacitinib. J Clin Pharmacol 2019; DOI: 10.1002/jcph.1513. [Epub ahead of print]
22van der Heijde D, Song IH, Pangan AL et al.: Efficacy and safety of upadacitinib in patients with active ankylosing spondylitis (SELECT-AXIS 1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2/3 trial. Lancet 2019; DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32534-6. [Epub ahead of print]
23van der Heijde D, Deodhar A, Wei JC et al.: Tofacitinib in patients with ankylosing spondylitis: a phase II, 16-week, randomised, placebo-controlled, dose-ranging study. Annals of the rheumatic diseases 2017; 76: 1340–1347
24Deodhar A, Gensler LS, Sieper J. et al.: Three Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Studies Evaluating the Efficacy and Safety of Ustekinumab in Axial Spondyloarthritis. Arthritis Rheumatol 2019; 71: 258–270
25Pathan E, Abraham S, Van Rossen E et al.: Efficacy and safety of apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in ankylosing spondylitis. Annals of the rheumatic diseases 2013; 72: 1475–1480
AutorIn: Priv.-Doz. Dr. Josef Hermann

Klinische Abteilung für Rheumatologie und Immunologie, Universitätsklinik für Innere Medizin, ­ Medizinische Universität Graz


FdR 04|2019

Publikationsdatum: 2019-12-19