Lebermanifestationen rheumatischer Erkrankungen

Rheumatische Erkrankungen fallen nicht regelmäßig durch Lebermanifestationen auf. Zumeist wird im klinischen Alltag genauso wie in der Literatur über die hepatischen Komplikationen der medikamentösen rheumatologischen Therapie gesprochen. Hier wiederum beschäftigt man sich häufig mit den potenziellen Nebenwirkungen einer langjährigen Methotrexat-Therapie, welche nach aktueller Datenlage auch unter Zuhilfenahme serieller nichtinvasiver Fibrosemessungen weniger hepatotoxisch sein dürfte als oft diskutiert. Zudem gibt es auch vereinzelt Berichte über Hepatotoxizität von TNF-Antagonisten oder anderen Biologika, welche jedoch nicht regelhaft zu beobachten sind.
Außerdem sind weder rheumatische noch Lebererkrankungen besonders selten, sodass auch immer wieder die Koexistenz der beiden unabhängig voneinander beobachtet werden kann, ohne dass ein Kausalzusammenhang bestehen würde.

Leberbeteiligung bei rheumatischen Erkrankungen

Die Erkrankung, welche auch eine ausgeprägte Leberbeteiligung haben oder manchmal überhaupt nur als Lebererkrankung manifest werden kann, ist die Sarkoidose. Obwohl klinisch die Lunge die häufigste Organmanifestation darstellt, so ist die Leber in 11–80 % der Fälle mitbeteiligt – je nachdem, ob man symptomatische Patienten betrachtet oder die histologischen Serien auch von hepatal asymptomatischen Patienten.1
Histologisch finden sich typischerweise nichtverkäsende Granulome mit epitheloiden Histiozyten, multinukleären Riesenzellen mit einer Prädilektion für periportale und portale Regionen. Klinisch sind bis zu 80 % der Patienten asymptomatisch, bis 30 % präsentieren sich mit erhöhten Leberwerten und sowohl intrahepatischer (durch Granulome, welche eine PBC imitieren können) als auch extrahepatischer (Kompression durch hiläre Lymphknotenpakete) Cholestase. Leberzirrhose wird bei bis zu 8 % der Patienten beschrieben und portale Hypertension bei bis zu 18 %: Diese ist meist präsinusoidal und entsteht durch einen perisinusoidalen Block und Behinderung des portalen Blutflusses durch die hepatischen Granulome. Bauchschmerzen zeigen 15 % der Patienten, Pruritus und Ikterus sind jedoch selten, während Leberversagen kaum jemals vorkommt. Behandelt werden nur Patienten mit deutlich (> 3-mal ULN) erhöhten Leberwerten und/oder deutlicher Hepatosplenomegalie entweder mit Steroiden oder oft zuerst mit Ursodesoxycholsäure.

Die Psoriasis und die Psoriasisarthritis werden in der Literatur nicht unbedingt mit spezifischen Leberveränderungen in Zusammenhang gebracht. Allerdings sind beide mit einer Reihe metabolischer Komorbiditäten wie Diabetes, Adipositas und kardiovaskulären Erkrankungen assoziiert, und zudem ist bei diesen Patienten eine deutlich erhöhte Prävalenz an abnormen Leberwerten beschrieben. Und so konnte in einer sehr großen US-amerikanischen populationsbasierten Kohortenstudie mit adäquat gematchten Kontrollen gezeigt werden, dass das Risiko für jegliche Lebererkrankung bei unbehandelter Psoriasis und Psoriasisarthritis um den Faktor 1,37 und 1,38 und bei behandelter Psoriasis (Faktor 1,97) sowie behandelter Psoriasisarthritis (Faktor 1,67) gegenüber den Kontrollen erhöht war.2 Vor allem das Risiko für eine nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) war bei beiden Entitäten um mehr als das Doppelte gegenüber den Kontrollen aus der Normalbevölkerung erhöht. Ganz besonders stark erhöht gegenüber der Normalbevölkerung war das Risiko einer Leberzirrhose: um das 2,6-Fache bei Psoriasis und das 3,1-Fache bei Psoriasisarthritis. Insgesamt lag das Gesamtrisiko einer Lebererkrankung für Psoriasispatienten bei 3–4 % und das Risiko, eine Lebererkrankung neu zu entwickeln, bei ca. 1 % in 5 Jahren Krankheitsverlauf.

Die rheumatoide Arthritis (RA) als systemische Autoimmunerkrankung kommt häufig (bei bis zu 50 % der Patienten) zusammen mit asymptomatischer Erhöhung der Leberwerte vor, wobei sowohl hepatozelluläre als auch cholestatische Leberwerterhöhungen beobachtet werden.3 In der oben erwähnten populationsbasierten Analyse von Patienten mit Psoriasis wurden auch über 50.000 Patienten mit RA untersucht. Auch bei unbehandelten RA-Patienten war das Risiko einer Lebererkrankung um 50 % erhöht, während RA-Patienten unter Therapie (anders als bei Psoriasis) sich von der Kontrollgruppe nicht unterschieden.2 Auch bei RA war die NAFLD die am häufigsten zu beobachtende Lebererkrankung.
Das Hauptproblem bei Patienten mit RA besteht in der Differenzialdiagnose zwischen Leberbeteiligung im Rahmen der RA und toxischer Hepatopathie als Folge der Therapie mit Methotrexat oder anderen Therapeutika. In seltenen Fällen kann es zur rheumatoiden Vaskulitis kommen, welche bioptisch einer nekrotisierenden Vaskulitis der A. hepatica ohne portale Entzündung entspricht und selten durch eine intrahepatische Blutung zur spontanen Leberruptur führen kann. Auch die Koexistenz von RA mit PBC, AIH oder PSC wird überzufällig häufig beobachtet, als Hinweis dafür, dass Autoimmunerkrankungen eine Prädisposition für andere Autoimmunerkrankungen aufweisen.

Eine Panarteriitis-nodosa-ähnliche nekrotisierende Arteriitis findet sich bei einer Reihe von Kollagenosen.
Am häufigsten dürfte das bei der Panarteriitis nodosa (PAN) vorkommen. Hier fanden sich zumindest in einer histologischen Serie in 100 % der Fälle von PAN eine Arteriitis der intrahepatischen A.-hepatica-Äste4, wobei es sich hier um eine Autopsieserie handelt und ein Selektionsbias nicht ausgeschlossen werden kann. Außerdem geht aus der Serie nicht hervor, wie sich die Patienten klinisch von Seiten der Leber präsentierten.

Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist nicht so selten mit Lebererkrankungen assoziiert. Dabei kommen sowohl autoimmune Lebererkrankungen (in der älteren Literatur wurde die Autoimmunhepatitis sogar oft als „lupoide Hepatitis“ bezeichnet) im Sinne eines Overlap-Syndroms mit Autoimmunhepatitis oder primär biliärer Cholangitis (PBC) gehäuft vor als auch ein Leberschaden durch den SLE selbst.5 In verschiedenen Serien von Patienten mit SLE fanden sich erhöhte Leberwerte bei 25–50 % der Patienten, welche sich zumeist auf Steroidtherapie normalisieren. In einer rezenten deutschen Arbeit fanden sich erhöhte Transaminasen sogar bei 63 % der SLE-Patienten, und diese waren signifikant mit der Krankheitsaktivität, gemessen mittels ECLAM-Score, assoziiert.6 Histologisch finden sich portale Entzündung, Steatose und ein chronisch hepatitisches Bild. Außerdem wurde in der gleichen Autopsieserie wie bei der PAN ebenfalls beim SLE eine ähnliche nekrotisierende Arteriitis beschrieben, allerdings nur bei knapp 20 % der Patienten mit SLE.

Nicht alle Vasculitiden sind regelhaft mit Lebermanifestationen assoziiert, es gibt jedoch immer wieder Berichte über vereinzelte Fälle. Die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA), eine nekrotisierende Granulomatose, betrifft bei 5–11 % der Patienten auch den Gastrointestinaltrakt und kann dort auch selten zu akuter Leberschädigung führen.7 Diese sind meist asymptomatisch und zeigen ein cholestatisches Muster mit typischerweise Erhöhung der alkalischen Phosphatase. Unbehandelt führt sie zu einer reduzierten Lebenserwartung, reagiert aber oft gut auf die Standardtherapie der GPA mit Steroiden, Cyclophosphamid oder Rituximab.

Auch die Riesenzellarteriitis kann zumindest histologisch zu Leberpathologie führen. In einzelnen Berichten wurde über Fibrinringgranulome in der Leber berichtet, die sonst typisch für Virusinfekte wie CMV-, EBV-, Hepatitis-A- oder Q-Fieber-Infektionen sind.

Rheumatische Manifestationen bei Lebererkrankungen

Darüber hinaus gibt es auch nicht selten rheumatische Manifestationen im Rahmen von Lebererkrankungen, in erster Linie im Rahmen der immunmediierten Lebererkrankungen AIH und PBC, welche allerdings nicht Gegenstand dieser Zusammenfassung sind.

1 Kumar M, Herrera JL: Sarcoidosis and the Liver. Clin Liver Dis 2019; 23: 331–343
2 Ogdie A, Grewal SK, Noe MH, Shin DB, Takeshita J, Chiesa Fuxench ZC, Carr RM et al., Risk of Incident Liver Disease in Patients with Psoriasis, Psoriatic Arthritis, and Rheumatoid Arthritis: A Population-Based Study. J Invest Dermatol 2018; 138: 760–767
3 Radovanovic-Dinic B, Tesic-Rajkovic S, Zivkovic V, Grgov S: Clinical connection between rheumatoid arthritis and liver damage. Rheumatol Int 2018; 38: 715–724
4 Matsumoto T, Kobayashi S, Shimizu H, Nakajima M, Watanabe S, Kitami N, Sato N et al., The liver in collagen diseases: pathologic study of 160 cases with particular reference to hepatic arteriitis, primary biliary cirrhosis, autoimmune hepatitis and nodular regenerative hyperplasia of the liver. Liver 2000; 20: 366–373
5B essone F, Poles N, Roma MG: Challenge of liver disease in systemic lupus erythematosus: Clues for diagnosis and hints for pathogenesis. World J Hepatol 2014; 6: 394–409
6 Kubel D, Tiller M, Muhling T, Sohn M, Vallbracht I, Waschulzik B, Schepp W, et al., [Liver disease in systemic Lupus erythematodes – results of an explorative observational study]. Z Gastroenterol 2018; 56: 1257–1266
7 Rees DO, Gunavardhan A, Glover DA: Granulomatosis with polyangiitis: an unusual cause of acute liver injury. BMJ Case Rep 2018; 2018
AutorIn: Prim. Univ. Prof. Dr. Markus Peck-Radosavljevic

Abteilung Innere Medizin und Gastro­enterologie (IMuG), Hepatologie, Endokrinologie, Rheumato­logie und Nephrologie mit ­Zentraler Aufnahme- und Erstversorgung (ZAE), Klinikum Klagenfurt am Wörthersee


FdR 01|2020

Publikationsdatum: 2020-04-06