Wann interessiert den Rheumatologen der Darm?

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) wie Morbus Crohn (MC) und Colitis ulcerosa (UC) finden sich bei ca. 6–14% der Patienten mit einer ankylosierenden Spondylitis (AS), und ähnliche Prozentsätze werden auch für die nichtradiologische Spondyloarthritis (SPA) angenommen. Obwohl nur ca. 15 % der AS-Patienten klinische Symptome einer CED zeigen, vermutet man, dass bei bis zu 60 % der AS-Patienten mikroskopische oder makroskopische entzündliche Darmveränderungen nachweisbar sind. Von diesen entwickeln zwischen 5–20 % innerhalb von 5 Jahren eine klinisch manifeste CED. Mikroskopische Zeichen einer CED sind mit männlichem Geschlecht, frühem Krankheitsbeginn, rascher Krankheitsprogression, radiologischen Zeichen einer Sacroileitis, hoher Krankheitsaktivität anhand des BASDAI und verminderter Mobilität anhand des BASMI-Index assoziiert. Keine Assoziationen bestehen mit extraartikulären Manifestationen oder dem HLA-B27-Status.
Aus Sicht der CED findet sich bei ca. 10–39 % der CED-Patienten eine SPA, die damit die häufigste extraintestinale Manifestation darstellt. Innerhalb der CED-Patienten wird eine SPA häufiger bei MC- als bei UC-Patienten beobachtet. Üblicherweise gehen die GIT-Symptome den Gelenkssymptomen voraus, allerdings ist bei ca. 20 % der Patienten das Gegenteil der Fall. Die Aktivität der CED korreliert meist mit der funktionellen Einschränkung durch eine AS, was einen engen Zusammenhang der beiden Erkrankungen vermuten lässt. Unterschiedliche Zusammenhänge bestehen anscheinend im Rahmen einer CED zwischen Patienten mit einer isolierten Sakroileitis im Vergleich zu Patienten mit einer AS, nachdem Erstere zu 25–78 % HLA-B27-positiv sind, Letztere nur zu 7–15 %. Diese Prozentsätze sind auch niedriger als die Prävalenz von HLA-B27 in der AS, die zwischen 80–90 % liegt. Neben der axialen Form der SPA findet sich auch eine periphere SPA bei CED-Patienten mit einer Prävalenz von 0,4–34,6 %. Auch die periphere SPA findet sich häufiger bei Patienten mit einem MC als mit einer UC (reviewed in Fragoulis et al., 2019).
Hinsichtlich eines pathophysiologischen Zusammenhanges zwischen CED und der SPA werden hauptsächlich zwei teilweise komplementäre Hypothesen propagiert. Die eine beruht auf Veränderung im gastrointestinalen Mikrobiom im Sinne einer Dysbiose, die zweite auf der Aktivierung von T-Zellen in der GIT-Mukosa, die bevorzugt in Richtung Th17-T-Zellen differenzieren und in weiterer Folge in Richtung Gelenke auswandern.

Zöliakie

Die Zöliakie ist eine immunmediierte Erkrankung, die auf Basis einer genetischen Prädisposition durch Glutenantigene ausgelöst wird. Insbesondere homozygote Träger von HLA-DQ2 haben ein erhöhtes Risiko, an einer Zöliakie zu erkranken. Die Krankheit zeigt eine geografische Häufung in Nordeuropa mit Inzidenzraten von 1 : 4.000 bis 1 : 8.000. Patienten mit einer klassischen Zöliakie zeigen Symptome einer Malabsorption, Steatorrhö und Gewichtsverlust. Die gastrointestinalen Symptome einer atypischen Zöliakie sind hingegen eher mild ausgeprägt, dafür können Symptome wie eine Anämie, Osteoporose, eine Arthritis, erhöhte Lebertransaminasen und verschiedene assoziierte Autoimmunerkrankungen auftreten. Patienten mit Typ-1-Diabetes, einer Autoimmunthyreoiditis oder einer positiven Familienanamnese haben ein erhöhtes Risiko, an einer Zöliakie zu erkranken. Zu den serologischen Untersuchungen gehören die Bestimmung von anti-endomysialenAntikörpern (EMA-IgA) und Anti-Tissue-Transglutaminase-Antikörpern (tTG-IgA, tTG-IgG). Für die Bestimmung der Anti-tTG-Antikörper werden ELISA-Systeme eingesetzt, die weniger aufwendig und günstiger als die Bestimmung von Anti- EMA-Antikörpern mittels indirekter Immunfluoreszenz sind. Der positive Vorhersagewert eines hoch positiven Anti-tTG-Antikörpers (> 10 des oberen Normalwertes) zusammen mit einem positiven Anti-EMA-Antikörper-Befund beträgt 100 %. Daneben können Antikörper gegen deamidierte Gliadinpeptide mittels ELISA bestimmt werden, die ebenfalls eine hohe Sensitivität und Spezifität aufweisen. Der traditionelle Nachweis von Anti-Gliadinantikörpern wird aufgrund mangelnder Testgenauigkeit und falscher positiver Ergebnisse bei bis zu 20 % der Untersuchungen nicht mehr empfohlen.
Die diagnostische Aussagekraft der Antikörperbestimmung hängt von verschiedenen Faktoren wie der Krankheitsaktivität, dem Einhalten einer glutenfreien Diät, dem Alter und einer Ig-A-Defizienz ab.
Bei Vorliegen eines positiven Antikörpernachweises muss die Diagnose durch eine Stufenbiopsie des Dünndarms histologisch bestätigt werden. Bei einer Diskrepanz zwischen den serologischen und histologischen Ergebnissen kann eine HLA-DQ2/DQ8-Typisierung angeschlossen werden. Eine negative HLA-DQ2/DQ8-Typisierung schließt eine Zöliakie aus. Die Therapie der Zöliakie besteht in einer lebenslangen glutenfreien Diät.

Morbus Whipple

Der Morbus Whipple ist eine seltene (jährliche Inzidenz ca. 1 auf 1 Million) Multisystemerkrankung, die sich häufig über Jahre mit Gelenkbeschwerden im Sinne von Arthralgien oder einer (Oligo-)Arthritis manifestiert. In weiterer Folge kommt es jedoch bei ca. 15 % zum Auftreten von chronischen Diarrhöen, abdominellen Beschwerden, Malabsorption und Gewichtsverlust und bei ca. 4 % zu neurologischen Symptomen. Zusätzlich können Symptome wie Fieber, Lymphadenopathie, abakterielle Endokarditiden und eine schubförmige Tendovaginitis auftreten.
Die Ursache der Erkrankung ist eine Infektion mit Tropheryma whipplei, einem gram-positiven Bakterium mit Verwandtschaft zu Aktinomyzeten, das ubiquitär auftritt und vor allem in Abwässern und Fäkalien nachgewiesen werden kann. Nicht alle Personen, die mit dem Erreger in Kontakt kommen, entwickeln auch die Erkrankung. Eine genetische Prädisposition wird daher angenommen, und eine Assoziation mit dem Nachweis von HLA-B27 wurde postuliert, bisher aber nicht bestätigt.
Die Diagnose wird aus einer Histologie der Duodenalschleimhaut mittels PAS-Färbung in Kombination mit einer PCR-Untersuchung gestellt. Die Therapie besteht in der Gabe von Ceftriaxon über 12 Monate.

Ausgewählte medikamentöse Therapien mit Auswirkungen auf den Gastrointestinaltrakt

NSAIDs

„Nonsteroidal anti-inflammatory drugs“ (NSAIDs) werden weltweit in einer Vielzahl von Indikationen aufgrund ihrer analgetischen, antipyretischen und antiinflammatorischen Wirkung eingesetzt. Die gastrointestinalen Nebenwirkungen von NSAIDs beruhen vorwiegend auf einer systemischen Hemmung der Cyclooxygenase-1-Aktivität im Arachidonsäurestoffwechsel. Die Folge davon ist eine ungenügende Synthese des schleimhautprotektiven Prostaglandin E2. Das Nebenwirkungsprofil von NSAIDs reicht von leichten Veränderungen in der GIT-Barrierefunktion über mikroskopisch nachweisbare Schäden bis hin zu makroskopischen Schäden in Form von Erosionen und Ulzerationen.

„Conventional synthetic DMARDs“ (csDMARDs)

Methotrexat (MTX) gehört zu den am häufigsten verwendeten csDMARDs in der Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA). GIT-Nebenwirkungen reichen von einer häufig auftretenden Appetitlosigkeit über Übelkeit und Erbrechen, das Auftreten einer Stomatitis bis hin zu Diarrhöen und Ulzerationen.
Die Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR) spielt eine Rolle im Folsäurestoffwechsel und ist an der Umwandlung von Homocystein zu Methionin beteiligt. In letzter Zeit wurden verschiedene homozygote und heterozygote genetische Mutationen der MTHFR beschrieben, die mit einer erhöhten Toxizität von MTX und mit dem damit verbundenen vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen, darunter unter anderem auch von vermehrten GIT-Nebenwirkungen, in Zusammenhang gebracht werden. Die Datenlage zur Bedeutung des Nachweises dieser Mutationen ist zwiespältig. Für das Vorliegen einer C677T-Mutation in homozygoter oder heterozygoter Form wurde eine Assoziation mit dem Auftreten einer erhöhten MTX-Toxizität im Sinne des Ansteigens der Lebertransaminasen (nicht jedoch von GIT-Nebenwirkungen) bei RA-Patienten beschrieben (van Ede et al., 2001). Eine ähnliche Assoziation konnte hingegen bei Patienten mit einer juvenilen idiopathischen Arthritis unter MTX-Therapie nicht nachgewiesen werden (Scheuern et al., 2016).
Eine rezente Metaanalyse bei Patienten mit hämatologischen malignen Grunderkrankungen kam ebenfalls zum Schluss, dass Polymorphismen in beiden MTHFR-Genloci keinen Indikator für das Auftreten von GIT unter einer MTX-Therapie darstellen (Yao et al., 2018).
Sulfasalazine führen bei ca. 19 % der RA-Patienten zum Auftreten von Übelkeit, in ca. 8 % zu Bauchschmerzen und in ca. 4 % zu einer Stomatitis.
Auch der Einsatz von Leflunomid in der RA bewirkt bei 17–27 % der Patienten eine Diarrhö, bei 9–13 % Übelkeit und 5–8 % GIT-Schmerzen.

Apremilast

Apremilast ist ein oraler Phosphodiesterase-4-Inhibitor, der für die Therapie der Psoriasis und der Psoriasisarthritis zugelassen ist. Zu den häufigsten Nebenwirkungen der Therapie zählen Übelkeit und Diarrhö, die in den klinischen Studien bei 15,1–16,6 % bzw. bei 16,5–17,8 % der Patienten auftraten. Bei 96 % der Fälle handelte es sich dabei um einen leichten Schweregrad, bei 1–2,6 % der Patienten führten die GIT-Nebenwirkungen jedoch zu einem Therapieabbruch (reviewed in Pinter et al., 2019). Typischerweise treten die Nebenwirkungen dabei innerhalb der ersten zwei Wochen auf und bilden sich meist innerhalb von vier Wochen wieder zurück.
Bei den durch Apremilast induzierten Durchfällen handelt es sich um sekretorische Diarrhöen, jedoch nicht um die Auslösung einer CED. Der Einsatz von Apremilast wurde daher auch in klinischen Phase-II-Studien bei Patienten mit einer Colitis ulcerosa untersucht. Obwohl der primäre Endpunkt einer klinischen Remission nicht erreicht wurde, zeigten mehr Patienten im Apremilastarm im Vergleich zum Placeboarm eine klinische Verbesserung (Danese et al., 2020).

Biologika

Die chimären, humanisierten und vollhumanen Anti-TNF-Antikörper führen normalerweise zu keinen GIT-Nebenwirkungen und sind teilweise auch zur Therapie von CED zugelassen. Paradoxerweise haben jedoch Patienten unter einer Therapie mit Etanercept, einem löslichen TNF-Rezeptor/Fc-Fusionsprotein, ein ca. 2-fach erhöhtes Risiko, eine CED zu entwickeln, während dieses Risiko unter einer Therapie mit Infliximab oder Adalimumab nicht erhöht ist (Korzenik et al., 2019).
Anti-IL-17-Präparate sind zur Therapie der Psoriasis (Pso), der Psoriasisarthritis (PsA) und der ankylosierenden Spondylitis (AS) zugelassen. Diese Gruppe von Patienten hat im Vergleich zu Gesunden bereits ein 1–4-fach erhöhtes Risiko, eine CED zu entwickeln. Zusätzlich finden sich bei ca. der Hälfte der Patienten mit einer AS mikroskopische Zeichen einer intestinalen Entzündung, von denen ca. 7 % eine manifeste CED entwickeln. Genomweite Assoziationsstudien („genome-wide association studies“; GWAS) lassen auf eine zentrale Rolle des IL-23-Rezeptors für die Entstehung einer CED schließen (Duerr et al., 2006).
Eine Blockade von IL-12/IL-23 oder IL-23 allein kann eine CED verbessern. Im Gegensatz zu IL-23 wird hingegen für IL-17A neben einer proinflammatorischen Wirkung auch eine protektive Wirkung im Sinne der gastrointestinalen Homöostase durch die Aufrechterhaltung der epithelialen Barrierefunktion angenommen (O’Connor et al., 2009).
Demnach könnte eine IL-17-Blockade auch zu unerwünschten GIT-Nebenwirkungen führen, und einzelne Studien berichtetensowohl von Erstmanifestationen einer CED als auch von einer Verschlechterung einer bereits bestehenden CED (Hueber et al., 2012) unter einer Therapie mit Secukinumab (Hohenberger et al., 2018). Ähnliche Daten wurden zu Ixekizumab und insbesondere zu Brodalumab publiziert (reviewed in Schreiber et al., 2019). Eine gepoolte Datenanalyse aus 21 klinischen Studien zu Secukinumab in der Pso, PsA und AS konnte dazu rezent zeigen, dass das Auftreten einer CED bei diesen Patienten relativ selten (< 1 %) ist und die Häufigkeit der bei diesen Patienten zu erwartenden Rate entsprach (Schreiber et al., 2019). Trotzdem sollte der Einsatz einer IL-17-Blockade bei Patienten mit einer aktiven CED nur mit Vorsicht und unter engmaschiger Beobachtung erfolgen.

 

Referenzen:
– Danese S et al., Effects of Apremilast, an Oral Inhibitor of Phosphodiesterase 4, in a Randomized Trial of Patients With Active Ulcerative Colitis. Clinical gastroenterology and hepatology: the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association 2020
– Duerr RH et al., A genome-wide association study identifies IL23R as an inflammatory bowel disease gene. Science (New York, NY) 2006, 314(5804): pp. 1461–1463
– Fragoulis GE et al., Inflammatory bowel diseases and spondyloarthropathies: From pathogenesis to treatment. World Journal of Gastroenterology 2019; 25(18): pp. 2162–2176
– Hohenberger M et al., Interleukin-17 inhibition: role in psoriasis and inflammatory bowel disease. The Journal of dermatological treatment 2018; 29(1): pp. 13–18
– Hueber W et al., Secukinumab, a human anti-IL-17A monoclonal antibody, for moderate to severe Crohn‘s disease: unexpected results of a randomised, double-blind placebo-controlled trial. Gut 2012; 61(12): pp. 1693–1700
– Korzenik J. et al., Increased risk of developing Crohn’s disease or ulcerative colitis in 17.018 patients while under treatment with anti-TNFα agents, particularly etanercept, for autoimmune diseases other than inflammatory bowel disease. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2019; 50(3): pp. 289–294
– O’Connor W et al., A protective function for interleukin 17A in T cell-mediated intestinal inflammation. Nature immunology 2009; 10(6): pp. 603–609
– Pinter A et al., Gastrointestinal side effects of apremilast. Der Hautarzt 2019; 70(5): pp. 354–362
– Scheuern, A. et al., Mutations in the MTHFR gene are not associated with Methotrexate intolerance in patients with juvenile idiopathic arthritis. Pediatric Rheumatology 2016; 14(1): pp.1671–1675
– Schreiber S. et al., Incidence rates of inflammatory bowel disease in patients with psoriasis, psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis treated with secukinumab: a retrospective analysis of pooled data from 21 clinical trials. Annals of the Rheumatic Diseases 2019; 78(4): pp. 473–479
– van Ede AE et al., The C677T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene: a genetic risk factor for methotrexate-related elevation of liver enzymes in rheumatoid arthritis patients. Arthritis & Rheumatism 2001; 44(11): pp. 2525–2530
– Yao P et al., The influence of MTHFR genetic polymorphisms on adverse reactions after methotrexate in patients with hematological malignancies: a meta-analysis. Hematology 2018; 24(1): pp. 10–19
AutorIn: ao. Univ.-Prof. Dr. Clemens Scheinecker, MBA

Klinische Abteilung für Rheumatologie, Universitätsklinik für Innere Medizin III, Medizinische ­ Universität Wien

Foto: Christian Houdek


FdR 01|2020

Publikationsdatum: 2020-04-06