Rubrik: SERIE Biologika und neue synthetische Moleküle in der Rheumatologie

  • Hemmung von Interleukin 6

    Die Hemmung von Interleukin 6 ist in der Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) eine ­etablierte Therapiealternative, für die mittlerweile umfangreiche Langzeitdaten vorliegen.

    Tocilizumab ist als effektiver Therapieansatz auch in der Behandlung von Patienten mit Riesenzellarteriitis von zunehmender Bedeutung.

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  • Hemmung der Phosphodiesterase 4 (PDE4)

    Die gezielte Hemmung der Phosphodiesterase 4 (PDE4) ist ein wirksamer und sicherer Therapieansatz zur Behandlung von Patienten mit Psoriasis-Arthritis.

    Einziger derzeit zugelassener Vertreter dieser oralen Substanzgruppe ist der PDE4-Hemmer Apremilast.

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  • IL-12/23-Inhibitoren

    IL-12 und IL-23 sind Zytokine, die die T-Zell-Aktivierung steuern und somit eine entscheidende Rolle im Entzündungsgeschehen spielen.

    Ustekinumab ist ein Anti-IL-12/23p40-Antikörper, der zur Behandlung von Plaque-Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und Morbus Crohn zugelassen ist.

    Derzeit werden verschiedene Inhibitoren der p19-Untereinheit von IL-23 entwickelt.

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  • JAKINIBs: neue Therapiestrategien für die rheumatoide Arthritis

    Obwohl Langzeitdaten bislang noch fehlen, scheinen JAKINIBs eine sichere und effiziente Therapiealternative für die Behandlung von RA-Patienten darzustellen.

    Das gilt insbesondere für Patienten, die bislang auf keine verfügbare Therapie suffizient angesprochen haben.

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  • IL-17-Blockade in Spondylarthropathien

    IL-17-Blockade stellt einen vielversprechenden und sicheren Therapieansatz in der Behandlung von Spondylarthropathien dar.

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  • Signaltransduktionsmechanismen und ihre Hemmung in der RA

    Die durch Zytokine und andere lösliche Faktoren vermittelte Zellaktivierung verläuft nicht direkt, sondern über ein hochkomplexes kaskadenartiges System der Signaltransduktion, wobei durch ein einzelnes Liganden-Rezeptorpaar auch mehrere unterschiedliche Kaskaden ausgelöst werden können.

    Moleküle wie IL-2, IL-6, IFN-γ sowie hämatopoetisch bedeutende Zytokine (EPO, GM-CSF) bedienen sich zur Entfaltung ihrer Funktion eines Signaltransduktionsweges über Januskinasen (JAK). Man kennt 4 JAK, die jeweils paarweise wirken.

    Der oral einzunehmende JAK-Inhibitor Tofacitinib zeigt in der Behandlung der RA sowohl bei unzureichendem Therapieerfolg unter Basistherapie als auch nach Anti-TNF-Versagen gute Wirksamkeit. In den USA ist Tofacitinib seit November 2012 zugelassen, ebenso in Japan und der Schweiz, die EMA-Zulassung ist bisher nicht erfolgt. Die ORAL-Start-Studie zeigt bei MTX-naiven Patienten vergleichbare Ergebnisse, wie sie in anderen Studien mit verschiedenen Biologika gesehen wurden.

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  • Neue Therapiekonzepte bei Gicht

    Gichtarthritis ist durch eine entzündliche Reaktion auf Natriumuratkristalle charakterisiert, die durch das NALP3-Inflammasom mediiert wird, das Interleukin-1β aktiviert.

    Bei chronischer Gicht sind neben diätetischen Maßnahmen harnsäuresenkende Medikamente indiziert (z. B. das Purinanalogon Allopurinol). Durch Febuxostat, einen neuen selektiven nichtpurinanalogen Xanthinoxidase-Inhibitor, kann die Harnsäure effektiver als mit Allopurinol gesenkt werden.

    Bei ausgeprägten Tophi wird Rasburicase – derzeit noch „off label“ – verwendet.

    Im akuten Gichtanfall zeigen IL-1-Antagonisten (Anakinra, Rilonacept und Canakinumab) eine gute Wirkung.

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  • Teil 7: JAK-Inhibitoren – ein neues Therapiekonzept


    Da die Signale von Zytokinen nach Bindung an spezifische Membranrezeptoren auf dem intrazellulären Weg in den Zellkern im JAK-STAT-Pathway konvergieren, könnten Inhibitoren der verschiedenen Isoenzyme der ­Januskinasen (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2) theoretisch die Signaltransduktion mehrerer proinflammatorischer ­Zytokine gleichzeitig unterbinden – ein spezifischer JAK3-Inhibitor etwa von IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 und IL-21.

    Für den zur spezifischen Hemmung von JAK3 konzipierten, oral verfügbaren Antikörper Tofacitinib konnte in den ­bisherigen Phase-II-Studien sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Methotrexat bei chronischer ­Polyarthritis Wirksamkeit gezeigt werden. Derzeit laufen mehrere Phase-III-Studien.

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  • Blockierung von Interleukin-1

    Interleukin-1 (IL-1) kommt eine entscheidende Rolle in der Pathogenese bei einer Vielzahl von entzündlichen Erkrankungen zu. IL-1-blockierende Substanzen wurden zunächst in der Behandlung der RA sowie anderer rheumatologischer Erkrankungen untersucht – mit bescheidener Wirksamkeit. Im Gegensatz dazu erweist sich ihr Einsatz bei einer Reihe von autoinflammatorischen Syndromen als umso wirksamer. Durch die Behandlung mit Anakinra und anderen IL-1-blockierenden Substanzen konnten bei hereditären Fiebersyndromen, aber auch bei nichtvererbbaren autoinflammatorischen Syndromen (wie Schnitzler-Syndrom, juvenile idiopathische Arthritis, Pseudogicht) signifikante Erfolge erzielt werden. Weitere Indikationen sind denkbar.

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  • Inhibition der B-Zell-Stimulierung

    B-Zellen sind aus mehreren Gründen an der Pathogenese von verschiedenen autoimmunologisch mediierten rheumatischen Erkrankungen beteiligt und stellen daher ein viel versprechendes Target für therapeutische Ansätze dar. In der vorigen Ausgabe wurde bereits die B-Zell-Depletion mit Rituximab, einem Antikörper gegen das Oberflächenmolekül CD20, im Detail beschrieben. Im vorliegenden Beitrag soll die Inhibition der B-Zell-Stimulation durch Belimumab vorgestellt werden, die erstmals neue therapeutische Perspektiven beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) eröffnet.

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  • Anti-B-Zell-Therapie von rheumatischen Erkrankungen

    B-Zellen sind aus mehreren Gründen an der Pathogenese von verschiedenen autoimmunologisch mediierten rheumatischen Erkrankungen beteiligt und stellen daher ein viel versprechendes Target für therapeutische Ansätze dar.

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  • Blockierung der T-Zell-Kostimulation

    Die Aktivierung von autoreaktiven T-Zellen durch Auto-Antigen präsentierende Zellen (antigen-presenting cells, APC) stellt das initiale Ereignis in der Auslösung von verschiedenen Autoimmunerkrankungen wie z.B. der rheumatoiden Arthritis (RA) oder des systemischen Lupus erythematodes (SLE) dar.

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  • Interleukin-6-Rezeptor-Inhibition

    Die Blockade von proinflammatorischen Zytokinen wie z. B. TNF-alpha hat sich als äußerst effektiver Therapieansatz bei der rheumatoiden Arthritis (RA) erwiesen. Dies hat zur Erforschung und Entdeckung einer Reihe von anderen Entzündungsmediatoren in der Pathogenese der RA geführt, die als potenzielle therapeutische Angriffspunkte dienen können. Im folgenden Beitrag wird die Rolle von Interleukin-6 in der rheumatoiden Arthritis und die therapeutische Möglichkeit der Interleukin-6-Rezeptor-Inhibition vorgestellt.

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  • Tumornekrosefaktor-alpha-Inhibition

    TNF-Inhibitoren sind nicht nur die ersten Biologika, die je erfolgreich bei RA verwendet wurde, und die einzigen, die erfolgreich bei AS und PsA eingesetzt werden, sondern haben zugleich in all diesen Indikationen – unter Berücksichtigung der Kontraindikationen und Sicherheitsmaßnahmen sowie konsequenter Kontrolluntersuchungen – zufrieden stellendes Nutzen-Risiko-Profil. Hier werden die verschiedenen Aspekte der
    Effizienz und der Sicherheit von TNF-Inhibitoren zusammengefasst.

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