Interimsanalyse der GMMG-Concept-Studie

Tiefe des Ansprechens auf Isatuximab, Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason (Isa-KRd) in der Erstlinientherapie des Hochrisiko-Multiplen Myeloms

Im Interview berichtet Frau Prof. Dr. Katja C. Weisel, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, II. Medizinische Klinik und Poliklinik/Zentrum für Onkologie, Hamburg, Deutschland, über die Interimsergebnisse der Phase-II-Studie GMMG-Concept, die rezent auf der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) präsentiert wurden.^* Die multizentrische, prospektive, randomisierte, zweiarmige, Open-Label-Studie evaluiert das Quadruplet-Regime Isatuximab, Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason (Isa‐KRd) bei Patienten mit bisher unbehandeltem Hochrisiko-Multiplem Myelom (HRMM).

Frau Prof. Weisel, was sind die Standardtherapien bei Patienten mit HRMM und wie sieht die Prognose für dieses Patientenkollektiv aus?
Aktuell wird in der Behandlung des HRMM nicht von der Behandlung des Standardrisiko-MM unterschieden. Dies gilt sowohl für transplantfähige Patienten, die in der Erstlinie eine Hochdosistherapie mit Melphalan und eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) erhalten, als auch für ältere Patienten, die für einen ASZT nicht in Frage kommen. Liegt bei der Erstdiagnose eine Hochrisiko-Erkrankung vor, geht dies mit einer höheren Krankheitsaggressivität sowie einem höheren Risiko für ein frühes Rezidiv nach einer Erstlinientherapie einher. Trotz dieser eingeschränkten Prognose gibt es für dieses Setting bis dato keine konsentierte Leitlinienbehandlung.

Wie wurde in der GMMG-Concept-Studie eine Hochrisikokonstellation definiert?
Die Studienteilnehmer wurden als Hochrisikopatienten eingestuft, wenn folgende zytogenetischen Kriterien vorlagen: Nachweis (mittels FISH‐Diagnostik) einer Del17p oder einer t(4;14) oder einer t(14;16) oder von mehr als 3 Kopien in der Region +1q21. Zudem mussten alle in die Studie eingeschlossenen Patienten zwingend ein ISS-Stadium II oder III aufweisen.

Studiendesign?
In die Studie wurden insgesamt 153 Patienten (August 2017 bis April 2020) mit Hochrisikozytogenetik und ISS-Stadium II oder III eingeschlossen. Patienten bis einschließlich 70 Jahre wurden in Studienarm A (transplantfähig, zusätzliche Hochdosistherapie mit Melphalan) und Patienten ab 71 Jahren in Arm B (transplantunfähig, keine Hochdosistherapie) behandelt. Die Patienten in beiden Studienarmen erhielten insgesamt 6 Zyklen einer Induktionstherapie mit Isa‐KRd, 4 Zyklen einer Isa‐KRd-Konsolidierungstherapie sowie eine 2-jährige Erhaltungstherapie mit Isatuximab, Carfilzomib und Lenalidomid. Nichttransplantierbare Patienten erhielten zudem zwei zusätzliche Zyklen der Isa-KRd-Induktionstherapie. Primärer Studienendpunkt ist die Rate der MRD-negativen Remissionen nach Konsolidierung (wobei sich die Interimsanalyse auf das beste Ansprechen unter der Induktionstherapie bezog), als sekundärer Studienendpunkt wird das progressionsfreie Überleben herangezogen.

Ergebnisse der Interimsanalyse?
Die Ergebnisse der Interimsanalyse der GMMG-Concept-Studie beinhalten die Daten der ersten 50 Patienten (Arm A: n = 46, für ASZT geeignet; Arm B: n = 4, nicht für ASZT geeignet), die in die Studie eingeschlossen wurden und beziehen sich auf das beste Ansprechen unter 6 Zyklen Induktionstherapie. Es zeigte sich eine beeindruckende Gesamtansprechrate (ORR) von 100 %; 90 % der Patienten erzielten eine sehr gute partielle Remission oder besser (≥ VGPR), bei 46 % konnte eine komplette Remission (CR) oder eine stringente CR erreicht werden. Zu diesem frühen Zeitpunkt der Datenanalyse war eine MRD-Diagnostik nur für jene Patienten empfohlen, die mindestens eine VGPR erreicht haben. Von jenen 33 Patienten, bei denen während der Induktion eine MRD-Diagnostik durchgeführt wurde, waren 20 MRD-negativ (11 Patienten MRD-positiv, 2 Patienten nicht auswertbar). Insgesamt zeigte sich für das Regime Isa-KRd ein sehr günstiges Risikoprofil. 32 % der Patienten zeigten bei der Erstinfusion eine Infusionsreaktion auf den Antikörper. Diese war jedoch nur mild ausgeprägt, die zweite Infusion konnte bei jedem Patienten planmäßig verabreicht werden. Besonders hervorzuheben ist die niedrige Rate an peripheren sensorischen Neuropathien.

Konnte bei allen Patienten eine Stammzellsammlung für die geplante ASZT durchgeführt werden?
Eine Stammzellmobilisierung war möglich, wobei die mediane Stammzell-Ausbeute bei 6,0 × 106 CD34+ Zellen/kg lag.

Es handelt sich um eine sehr frühe Datenanalyse. Bestätigen sich die Ergebnisse in den weiteren Analysen, welche Rückschlüsse könnten bezüglichen der klinischen Relevanz dieses Therapieregimes gezogen werden?
Die Ergebnisse können insgesamt als ermutigend angesehen werden. Aktuell ist davon auszugehen, dass sich eine Quadruplet-Therapie als Erstlinienstandard des Multiplen Myeloms etablieren wird, wobei insbesondere Hochrisiko-Patienten profitieren dürften, da es erste Daten gibt, dass aufgrund einer MRD-Negativität grundsätzlich auch die ungünstige Prognosekonstellation überwunden werden kann.

^* Weisel KC et al., DGHO 2020 virtuell, Abstract 393 – Tiefe des Ansprechens auf Isatuximab, Carfilzomib, Lenalidomide und Dexamethasone (Isa-KRd) in der Erstlinientherapie des Hochrisiko Multiplen Myeloms: Interims-Analyse der GMMG-CONCEPT Studie / Depth of response to Isatuximab, Carfilzomib, Lenalidomide and Dexamethasone (Isa-KRd) in front-line induction of high-risk Multiple Myeloma: Interim analysis of the GMMG-CONCEPT trial