Prostatakarzinom

Univ.-Prof. Dr. Gero Kramer

SPCG-13 Studie: Docetaxel adjuvant vs. Überwachung nach Radiatio bei intermediate und high risk-Prostatakarzinom; Abstract #5000

Vor 2 Jahren wurden am ASCO die Daten der SPCG-12-Studie präsentiert – Docetaxel adjuvant nach radikaler Prostatektomie bei Hochrisiko-Prostatakarzinom-Patienten – Ergebnis: negativ. 2018 präsentierte Pirkko-Liisa Kellokumpu-Lehtinen von der Universität Tampere, Finnland, die Ergebnisse der SPCG-13-Studie, eine Phase-III-Studie, bei der Docetaxel adjuvant versus Überwachung nach Radiatio bei intermediate und high risk-Patienten untersucht wurde.

SPCG-13 Studie: 376 Patienten mit intermediate und high risk-Prostatakarzinom nach Radiatio erhielten entweder 6 Zyklen Docetaxel 75 mg/m2 alle 3 Wochen (ohne kontinuierliche Kortisongabe) (Arm A, n=188) oder Überwachung (Arm B, n=188). Eine neoadjuvante oder adjuvante Gabe von ADT war für alle Patienten verpflichtend. Die Bestrahlungsdosis betrug ≥ 74 Gy.

Der primäre Endpunkt war das biochemische rezidivfreie Überleben (BDFS) (PSA ≥2ng/ml) gemäß ASTRO-RTOG-Guidelines. Die Studie war mit 89% gepowert, um einen Unterschied zwischen beiden Gruppen für T2 mit 12% und T3 mit 15% zu detektieren.

DAS ERGEBNIS: Die Baseline-Charakteristika (medianes Alter, PSA vor Radiotherapie [Doc: 14,6ng/ml], PSA vor Randomisierung [Doc: 0,50ng/ml], T-Stadium, Gleason und WHO-Status) waren zwischen den Armen ausgewogen.

Allerdings in etwa ein Viertel der Patienten hatte lediglich ein T2-Stadium und nur weniger als 50% hatten einen GS 8-10. Dieser Umstand sorgte für Diskussion und wird als Grund vermutet, dass die Studie negativ war. Alle 6 Zyklen Docetaxel konnten nur in 78,2% der Patienten (A) verabreicht werden. 16% der Patienten entwickelten unter Docetaxel eine febrile Neutropenie.

Primären Endpunkt verfehlt: Bei einem medianen Follow-Up von 59,4 Monaten war der primäre Endpunkt in 31,0% (A) bzw. 30,3% (B) erreicht, und damit nicht statistisch signifikant unterschiedlich.

Fazit: Die adjuvante Gabe von Docetaxel ohne Prednison zeigte keinen Einfluss auf das biochemische rezidivfreie Überleben nach Radiatio + ADT beim intermediate und high risk Prostatakarzinom. Eine adjuvante Docetaxel-Therapie wird zumindest bei intermediate-risk-Patienten kein Standard werden. Mitunter könnte aber eine adjuvante Docetaxel-Therapie beim „richtigen“ high-risk-Patienten (Progression definiert mittels Bildgebung) einen positiven Effekt zeigen. Es braucht definitiv eine bessere Patientenstratifizierung bzw. ein besseres Studiendesign.

 


 

PROSPECT-Studie: PROSTVAC-V/F bei asymptomatischem / minimal symptomatischem metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom; Abstract #5006

Klinische Studien beschäftigen sich zunehmend mit der Rolle der Immuntherapie als einen möglichen Fortschritt in der Therapie des Prostatakarzinoms.

2010: In einer Phase-II-Studie (Kantoff PW et al., JCO 2010; 28(7):1099–1105) bewirkte PROSTVAC-V/F bei minimal symptomatischen, chemotherapienaiven, metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinompatienten eine Verlängerung des Gesamtüberlebens (sekundärer Endpunkt) von 25,1 Monaten versus 16,6 Monaten bei der vektorbehandelten Kontrollgruppe. Bei PROSTVAC handelt es sich um einen rekombinanten Virus-Impfstoff, der für das menschliche PSA kodiert. E sollen damit Immunreaktionen induziert werden, die sich gegen Prostatakarzinomzellen richten.

PROSPECT-Studie: Mit der randomisierten Phase-III-Studie PROSPCECT wurde nun das Prüfvakzin ±GM-CSF bei Männern mit asymptomatischem / minimal symptomatischem mCRPC untersucht. Primär Endpunkt war das mediane Gesamtüberleben.

DAS ERGEBNIS: Jeweils 400 Patienten (stratifiziert nach PSA </> 50ng/ml, LDH >/< 200 U/l) wurden in 3 Arme randomisiert: PROSTVAC, PROSTVAC + GM-CSF oder Placebo. Patienten erhielten das Prüfvakzin in sieben Behandlungsvisiten über einen Zeitraum von 5 Monaten verabreicht. Im Langzeit-Follow-Up war jede Standardtherapie, aber kein cross-over erlaubt. Leider zeigte PROSTVAC, allein oder + GM-CSF keinen Gesamtüberlebensvorteil. Das mediane Gesamtüberleben betrug: PROSTVAC, PROSTVAC + GM-CSF oder Placebo 34,4 Monate, 33,2 Monate und 34,3 Monate.

Überlegungen: Die Lebenswartung im Kontrollarm betrug in etwa 1 Jahr länger als diese im Zuge der Studienplanung erwartet wurde; geschuldet den neuen aktiven Substanzen. Aktuell laufen verschiedene Studien mit PROSTVAC als Kombinationspartner (PD1-/PD-L1-Inhibitoren). Eine aktuelle Herausforderung besteht darin, dass die Rolle des Mikroenvironments unklar ist. Für ein optimales Studiendesign bräuchte es diesbezüglich mehr Klarheit.

 


 

Olaparib plus Abirateron beim metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinom; Abstract #5003

Zur zielgerichteten Therapie von Tumoren mit einer genomischen Aberration in BRCA1 oder BRCA2 wurden PARP-Inhibitoren entwickelt. Hier handelt es sich um pharmakologische Inhibitoren des Enzyms Poly-(ADP-ribose)Polymerase (PARP), das bei der Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen wesentlich beteiligt ist. Eine Phase-II-Studie testete bereits erfolgreich den Einsatz einer Olaparib-Monotherapie bei mCRPC-Patienten mit homologer Rekombinations-Reparatur-Mutation (HRRM).

Der Uroonkologe Noel Clark, The Christie NHS Foundation Trust in Manchester, GB, präsentierte Daten einer Phase-II-Studie bei CRPC-Patienten zur Wirkung einer Kombinationstherapie von Olaparib (Olaparib p.o. 300mg 2x täglich) plus Abirateron (1.000mg 1x täglich) vs. Placebo plus Abirateron nach Docetaxel-basierter Chemotherapie. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass es zwischen dem PARP-Inhibitor (PARP spielt in der Androgenrezeptor-abhängigen Transkription eine Rolle) und Abirateron (Abirateron-induzierte Defizienz der homologen Rekombinationreparatur (HRR)) einen Synergismus gibt.

DAS ERGEBNIS: 142 mCRPC-Patienten mit Docetaxel-Vortherapie (eine Zweitgenerations-Antiandrogentherapie war nicht erlaubt) wurden doppelblind 1: 1 bis zur Krankheitsprogression randomisiert. Primärer Endpunkt war das radiologische progressionsfreie Überleben. Zu den sekundären Endpunkten zählten radiographische progressionsfreie Überleben (rPFS) nach HRRM-Status, Zeit bis zu zweiten Progression (PFS2) und das Gesamtüberleben. Die Baseline-Charakteristika waren nicht durchgehend zwischen den Gruppen ausgeglichen. Z.B. hatten mehr Patienten unter Kombinationstherapie einen ECOG-PS 1, eine höhere mediane PSA-Konzentration, waren älter und hatten eine höhere Zahl an Knochenmetastasen.

Primärer Endpunkt erreicht: Unter der Kombinationstherapie konnte ein OS-Vorteil von 5,6 Monaten erzielt werden. (rPFS: A+O: 13.8 Monate vs. ABI: 8.2 Monate) (HR 0,65; p=0,034). Bezogen auf den HRR-Mutationsstatus handelte es sich um eine nichtselektierte Population. In der in Lancet Oncology publizierten Studie wird von einem Benefit der Kombinationstherapie unabhängig vom HRR-Status ausgegangen.
Insgesamt zeigten sich erwartungsgemäß häufiger Nebenwirkungen (≥Grad 3 AEs: 54% vs. 28%) mit einem speziell höheren Auftreten von gravierenden Nebenwirkungen (SAE 34% vs. 18%, vor allem kardiovaskuläre Nebenwirkungen) unter der Kombination.

Fazit: Trotz diverser Schwachstellen zeigte diese Studie erstmals den Vorteil einer Kombinationstherapie von Olaparib plus Abirateron unabhängig vom HRRM-Status.

 


Dr. Nicolai Hübner

Cross-over-Phase-II-Studie: Abirateron + Prednisolon vs. Enzalutamid beim metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinom; Abstract #5015

Abirateron und Enzalutamid sind etablierte orale antiandrogene Therapien, die das Gesamtüberleben bei metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinom-Patienten verlängern. Allerdings ist seit wenigen Jahren bekannt, dass es zwischen den Substanzen eine Kreuzresistenz gibt. Insofern ist eine sequenzielle Hormontherapie (Abirateron → Enzalutamid oder umgekehrt) wenig erfolgversprechend.

Zweitlinientherapie Abi versus Enza: In der am ASCO von Daniel Khalef, British Columbia Cancer Agency, Vancouver Centre, Vancouver, Kanada, präsentierten randomsierten Multicenter-Studie erhielten Patienten entweder Abirateron gefolgt von Enzalutamid (Arm A; n=65)) oder Enzalutamid gefolgt von Abirateron + Prednisolon (Arm B; n=71). Primäre Studienendpunkte waren ein PSA-Abfall von über 50% (PSA50) und die Zeit bis zur zweiten PSA-Progression (TT2PP) seit Beginn der Erstlinientherapie. Das mediane Follow-Up betrug 22,3 Monate. Zwischen den beiden Therapiearmen gab es ein paar wenige Charakteristika, die statistisch signifikant unterschiedlich waren: der EGOG-PS 0-1 (Arm A 89%, Arm B 76%; p=0,044) und das LDH (> Obergrenze Normalwert) (Arm A: 25%, Arm B: 8%; p=0,013).

DAS ERGEBNIS: In Arm A hatten signifikant mehr Patienten einen PSA-Abfall von 50% (34% vs. 4%; p<0,001). Es zeigte sich zwischen den beiden Armen nach der Zweitlinientherapie sowohl im medianen progressionsfreiem Überleben (13,6 vs. 11.9 Monate, HR 0,75) als auch im Gesamtüberleben (nicht erreicht vs. 24,3 Monate, HR 0,83) kein signifikanter Unterschied (95 CI 0,53-1,27). Die Autoren beschrieben eine Tendenz zur Signifikanz für ein besseres Abschneiden von Arm A (ABI – ENZ).

FAZIT: Basierend auf dem momentanen Follow-Up zeigt sich kein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben, weshalb vorerst auch keine Empfehlung zur Behandlungssequenz gegeben werden kann.

Limitationen: Es befanden sich jeweils nur 65 (Abi-> Enza) und 71 Patienten (Enza-> Abi) im cross-over-Arm. Eine PSA-Progression allein (!) galt als Zeitpunkt für ein cross-over (symptomatische oder radiographische Progression wurden nicht hinzugezogen).

 


 

Kumulative Überlebensanalyse von weltweiten Beobachtungsstudien über die Behandlungssequenzen bei mCRPC – CASTOR Studie; Abstract #5026

Bei den zahlreichen Möglichkeiten in der Behandlung des metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) fehlen momentan prospektive Studien zur Therapiesequenz nach Docetaxel. In dieser retrospektiven Analyse von 1.099 Patienten wurden die Behandlungen in verschiedenen Abfolgen nach Docetaxel (Docetaxel wurde als Erstlinientherapie bezeichnet) auf Vorteile für das Gesamtüberleben untersucht.

Die Arme waren:
1. Hormontherapie (ABI/ENZ) – Cabazitaxel
2. Cabazitaxel – Hormontherapie (ABI/ENZ)
3. Hormontherapie – Hormontherapie

DAS ERGEBNIS: Im Gesamtüberleben konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den drei Armen festgestellt werden (p=0,975). Patienten mit einer secondline-Hormontherapie hatten verglichen mit einer Cabazitaxel-Zweitlinientherapie ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben, wenn auch marginal in klinischer Hinsicht (6,1 vs. 5,6 Monate, p<0,00001). In der Drittlinie führte Cabazitaxel zu einer signifikanten Überlebensverlängerung (vom Beginn der Drittlinientherapie) verglichen mit den Hormontherapien: das mediane Gesamtüberleben betrug 12,2 Monate vs. 9,1 Monate (p=0,039).
Im Fall einer Hormontherapie-basierten Zweitlinientherapie bei Patienten mit einem längeren progressionsfreien Überleben (>6 Monate) wurden Patienten häufiger mit einer Hormontherapie in der Drittlinie therapiert. In diesem Fall zeigte die Sequenz, bei der zwei Hormontherapien hintereinander gegeben wurden ein schlechteres Gesamtüberleben als eine Hormontherapie gefolgt von Cabazitaxel in der Drittlinie (24,8 vs. 30,0 p= 0,022).

Fazit: Die Autoren konkludieren, dass jene Patienten, die auf eine Secondline-Hormontherapie gut ansprechen, mit Cabazitaxel ein besseres Ansprechen in der Drittlinie haben.

Limitationen: retrospektive Studie

Kommentar Shahrokh F Shariat: Umfassende Daten der jüngeren Vergangenheit legen den frühen Einsatz von Cabazitaxel nahe.

 


 

Keynote-046: ADXS-PSA und Pembrolizumab bei mCRPC; Abstract #5019

In der Ära der Immuntherapie wurden beträchtliche Anstrengungen unternommen, um anti-PD-1-Antikörper auch beim metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinom zu untersuchen. Die allererste Studie von Topalian mit 17 Patienten 2012 verlief negativ. Weitere Studien ermittelten bereits Patienten mit dauerhaftem Ansprechen, aber die Wirksamkeit schien limitiert (Graff JN et al., Oncotarget 2016; Hansen A et al., Annals of Oncology 2016). Somit werden Kombinationstherapien zur Stimulation der angeborenen und erworbenen tumorspezifischen Immunantwort untersucht.

KEYNOTE-046: Bei KEYNOTE-046 handelt es sich um eine Phase-I/II-Studie mit einer neuen Substanz bei stark vorbehandelten metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinom-Patienten. Die neue Substanz ist ADXS-PSA, ein Immuntherapeutischer Wirkstoff, basierend auf Listeria monocytogenes, dessen spezifisches Ziel das Prostata-spezifische Antigen (PSA) ist. Es soll so T-Zellen generiert werden, die auf PSA reagieren und dadurch Tumorzellen eliminieren. Aufgrund des Wirkungsmechanismus ist eine synergistische Wirkung mit der PD-1-Blockade anzunehmen.

DAS ERGEBNIS: 51 Patienten wurden entweder mit ADXS-PSA allein oder in Kombination mit Pembrolizumab (200mg iv/ alle drei Wochen plus eine weitere Pembrolizumab-Dosis 3 Wochen später) für bis zu 2 Jahre bis zur Progression/ Toxizität behandelt. Primärer Endpunkt waren Sicherheit und Verträglichkeit, sekundärer Endpunkt die Antitumorwirkung.
Im Monotherapie-Arm hatten 14% (2/14) Patienten ein PSA-Ansprechen gegenüber 43% (16/37) der Patienten mit einer Kombinationstherapie. 8 Patienten unter Kombinationstherapie hatten eine PSA-Reduktion von ≥ 50% vs. Null unter ADXS-PSA alleine. 10 Patienten in der Kombinationstherapie hatten eine stable disease (RECIST 1.1) versus 1 unter ADXS-PSA. Die Nebenwirkungen waren laut Autoren in beiden Gruppen (therapie-assoziierte Nebenwirkungen 94%, Grad 3/ 4: 32%) vergleichbar und handhabbar. Das mediane Gesamtüberleben wurde noch nicht erreicht. Weitere Studien werden auf Basis dieser Ergebnisse geplant.

FAZIT: In der Studie zeigte die Kombinationstherapie Aktivität und ein beherrschbares Nebenwirkungsprofil.

Limitationen: finale Daten zum Nebenwirkungsprofil bzw. für das Gesamtüberleben fehlen.

 


 

Enoblituzumab neoadjuvant bei lokalisiertem high-risk-Prostatakarzinom; Abstract #TPS5099

PD(L)-1- und CTLA-4-Checkpoint-inhibitoren sind in vielen Tumorentitäten wirksam. Die beiden Checkpoints dieser Therapie sind beim Prostatakarzinom allerdings nur spärlich vorhanden, weshalb bis jetzt keine signifikanten Ergebnisse erzielt wurden. Enoblituzumab ist ein weiterer Immuncheckpoint, der bei Prostatakarzinomen hoch exprimiert wird, weshalb mehrere Phase-I-Studien mit dem Wirkstoff Enoblituzumab durchgeführt wurden. Aktuell haben 180 Patienten eine Enoblituzumab-Monotherapie in Phase-I-Studien erhalten.

Studie: Eugene Shenderov von der Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, präsentierte am ASCO eine geplante Phase-II-Studie, bei der Enoblituzumab vor operativer Therapie bei high-risk-Prostatakarzinom appliziert wird, um histologisch die Auswirkungen der Therapie auf den Tumor und infiltrierende Immunzellen zu untersuchen.

Studienkonzept: Geplant ist eine neoadjuvante, investigator-single-center, einarmige, open-label-Studie mit 32 Patienten mit lokalisiertem Prostatakarzinom. Eingeschlossen werden Patienten mit klinischem Stadium T1c-T3B, N0, M0 und Gleason 7-10. Geplant sind 6 Dosierungen Enoblituzumab in einer Dosis von 15mg/kg iv wöchentlich mit einem Beginn 50 Tage vor radikaler Prostatektomie. Primäre Endpunkte sind eine Charakterisierung des Sicherheits- und Nebenwirkungsprofils von Enoblituzumab im neoadjuvanten Setting und eine Schätzung des klinischen Benefits basierend auf einem PSA-Ansprechen (PSA<0,1ng/ml) 12 Monate nach radikaler Prostatektomie. Sekundäre Endpunkte sind u.a. die Erhebung immunologischer Korrelate wie CD8, FOXP3 und die PD-L1-Expression.

Aussicht: Mehr Einsicht in die Biologie des Prostatakarzinoms und die Bedeutung des Immunsystems in der Behandlung des Prostatakarzinoms.

 


 

Genauigkeit des 68Ga-PSMA 11 PET-CT bei Prostatakarzinom-Rezidiven: prospektive Phase II/III-Studie, Abstract #5001

Am ASCO präsentierte Wolfgang Fendler, Department of Molecular and Medical Pharmacology, David Geffen School of Medicine, UCLA (davor: Ludwig-Maximilians-Universität München) die ersten Ergebnisse einer prospektiven PhaseII/III-Studie zur Validierung der Genauigkeit des 68Ga-PSMA 11 PET-CT bei Patienten mit biochemischem Rezidiv (BCR) nach primärer Therapie (Operation [n=205]/Bestrahlung [n=45]) des lokalisierten Prostatakarzinoms. Der primäre Endpunkt war der positive prädiktive Wert (PPV) der Untersuchung nach histologischer Verifizierung.

DAS ERGEBNIS: Das mediane Alter der Patienten lag bei 68 Jahren, das mediane PSA bei 1,9ng/dl. 34% hatten eine ≥ Gleason 8-Erkrankung. Insgesamt wurde bei 197 von 250 Patienten (79%) eine PSMA-positive Läsion festgestellt, wovon nur 51% davon verifiziert wurden und nur 33 Patienten histologisch (!). Die restlichen Patienten wurden mittels Folge-Bildgebung und/oder PSA-Verlauf nach gezielter Therapie verifiziert. Der primäre Endpunkt entstand daher nur aus den 33 histologisch verifizierten Patienten – bei diesen lag der PPV bei 85%. Wenn alle verifizierten Patienten (inklusive Bildgebung und PSA-Verlauf) miteinbezogen wurden stieg der PPV auf 89%.

FAZIT: Aufgrund dieser Resultate wird ein neuer Antrag, zur Genehmigung von 68Ga-PSMA als Tracer bei FDA gestellt werden, was große Bedeutung für in den USA praktizierenden Urologen haben wird.
In Europa ist der Tracer bereits zugelassen, somit bringt diese Studie mit der geringen Anzahl an histologisch verifizierten Läsionen vorerst keine neuen Erkenntnisse. Weitere Ergebnisse werden allerdings erwartet.

Vergleichbare Daten wurden jüngst von Dr. Bernhard Grubmüller et al publiziert: Eur J Nucl Med Mol Imaging 2018 Feb; 45(2):235-242. doi: 10.1007/s00259-017-3858-2. Epub 2017 Oct 26