Blasenkarzinom

Dr. Kilian Gust

Update Keynote-052: Pembrolizuamb firstline bei Cisplatin-ungeeigneten fortgeschrittenen Urothelkarzinom-Patienten; Abstract #4524

2017 erhielt Pembrolizumab unter anderem bei Patienten, die nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind, basierend auf den Phase-II-Daten der Studie KEYNOTE-052 die EU-Zulassung. In dieser Studie wurde unter Pembrolizumab eine Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) von 29 % erzielt. Bei PD-L1-positiven (CPS ≥ 10 %) Patienten stieg die ORR auf über 47 %.

Update: Am diesjährigen ASCO präsentierte Jaqueline Vucky von der Oregon Health & Science University, Portland, Oregon, USA, follow-up-Daten der Phase-II-Studie KEYNOTE-052 (n=370). Das mediane follow-up betrug 11,5 Monate.

Die Patienten waren im Median 74 Jahre, der Anteil der über 85-Jährigen betrug knapp 11%. Über 42% hatten eine ECOG-PS 2 und über 85% eine viszerale Metastasierung.

DAS ERGEBNIS: Die objektive Ansprechrate lag bei weiterhin 29%, davon waren 8% complete responder. Bei weiteren 18% wurde eine Krankheitsstabilisierung erreicht, sodass sich die Tumorkontrollrate auf knapp 50% addiert. Der Anteil progredienter Patienten lag bei 42%. Das mediane Gesamtüberleben betrug 11, 5 Monate, die mediane 6-Monate und 12-Monate-Gesamtüberlebensraten lagen bei 67% und 48%. Die mediane Ansprechdauer bei jenen 107 Patienten, die auf die Therapie ansprechen, ist noch nicht erreicht. 67% sprechen allerdings nach über 12 Monaten noch auf die Therapie an.

Ansprechen in den Subgruppen: PD-L1-positive Patienten (CPS≥ 10%) sprechen deutlich besser auf die Therapie an, ebenso verhält es sich, wenn lediglich eine lymphogene Metastasierung vorliegt.

Gesamtüberleben in den Subgruppen:Bei PD-L1-positiven Patienten beträgt das mediane Gesamtüberleben 18,5 Monate (vgl. 10,0 Monate bei PD-L1-negativen Patienten). Beeindruckend ist, dass selbst Patienten mit schlechtem ECOG-PS profitieren.

Hinweis: Beitrag zur CPS-abhängigen Verabreichung von Pembrolizumab in der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms der EMA auf www.spio.at.

EMA-Empfehlung für Pembrolizumab in: Pembrolizumab-Erstlinientherapie des lokal fortgeschrittenen oder mestastasierten Urothelkarzinoms bei Erwachsenen, die für eine Cisplatin-basierte Chemotherapie nicht geeignet sind deren Tumor eine PD-L1-Expression CPS ≥10% aufweisen.

Eine geänderte Empfehlung der EMA gibt es auch für Atezolizumab in der Erstlinientherapie des lokal fortgeschrittenen oder mestastasierten Urothelkarzinoms.

FAZIT: Die rezente EMA-Empfehlung beschränkt die Nutzung von Checkpoint-Inhibitoren, basierend auf bisher unveröffentlichten Daten der aktuell laufenden Erstlinien-Phase-III-Studien, auf die PD-L1 positiv getestete Patientengruppe. Daher sollte selbst bei Cisplatin-ungeeigneten Patienten insbesondere mit hoher Tumorlast eine Chemotherapie in der Erstlinie verabreicht werden.

 


 

IMvigor210 – Langzeit-Daten:Atezolizumab firstline bei Cisplatin-ungeeigneten Patienten oder secondline nach platin-haltiger Chemotherapie beim fortgeschrittenem /metastasiertem Urothelkarzinom; Abstract #4523

Zur Erinnerung:

In die Kohorte 1 der Studie IMvigor210 wurden unbehandelte, Cisplatin-ungeeignete Patienten mit lokal fortgeschrittenem/metastasiertem Urothelkarzinom eingeschlossen. Cisplatin-ungeeignete Patienten (n=119) erhielten drei-wöchentlich Atezolizumab 1200mg i.v. bis zur Krankheitsprogression (RECIST v1.1).

In die Kohorte 2 der Studie IMvigor210 wurden lokal fortgeschrittene/metastasierte Urothelkarzinom-Patienten mit Progression auf oder während einer platinbasierten Chemotherapie eingeschlossen (n=310). Erlaubt war eine uneingeschränkte Zahl an Vortherapien. Patienten erhielten Atezolizumab 1200mg i.v. alle drei Wochen bis zum Verlust der klinischen Wirkung.

In beiden Kohorten befanden sich Patienten (22-28%), bei denen der obere Harntrakt die primäre Tumorlokalisation darstellte. In 71-77% war der untere Harntrakt (Blase, Urethra) die primäre Tumorlokalisation. 66 % (Kohorte 1) und 78% (Kohorte 2) zeigten eine viszerale Metastasierung. In der Kohorte 2 hatten 38% der Patienten 1 Vortherapie.

ERGEBNISSE – Update IMvigor210

Kohorte 1: Bei einem medianen follow-up von 29 Monaten lag die die objektive Ansprechrate bei 24% und einem kompletten Ansprechen bei 8%. Die mediane Ansprechdauer war noch nicht erreicht (30,4 Monate, NE). Zu sehen ist, dass auch Patienten, die aus Gründen abseits einer Krankheitsprogression eine Therapie abbrechen müssen, ein Langzeitansprechen haben können. Das mediane Gesamtüberleben betrug 16 Monate, die 12-Monatsüberlebenrate 58% bzw. die 24-Monatsüberlebensrate 41%.

In Kohorte 2 konnte bei einem medianen follow-up von 33 Monaten eine Gesamtansprechrate von 16% mit einem kompletten Ansprechen bei 7% gezeigt werden. Die mediane Ansprechdauer betrug 24,8 Monate, das mediane Gesamtüberleben 7,9 Monate, die 12-Monatsüberlebensrate 37% sowie die 24-Monatsüberlebensrate 23%. In der Subgruppenanalyse zeigte sich, dass insbesondere Patienten, die nur eine Lymphknotenmetastasierung aufweisen gut auf die Therapie ansprechen.

IMvigor130: Es läuft eine Phase III-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit einer Atezolizumab-Monotherapie mit einer Kombination aus Atezolizumab und Chemotherapie gegenüber einer alleinigen Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen/metastasierten Urothelkarzinom-Patienten in der Erstlinie untersucht wird.

 


 

ABACUS: Eine Phase-II-Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Atezolizumab neoadjuvant bei muskelinvasivem Urothelkarzinom; Abstract #4506

Standardtherapie bei T2-T4a N0 M0-Tumoren ist die Zystektomie. Eine Cisplatin-basierte Chemotherapie verlängert die pathologische Komplettremissionsrate und verbessert das Gesamtüberleben signifikant. Allerding, in etwa 50% der Patienten sind in diesem Erkrankungsstadium Cisplatin-ungeeignet, aufgrund der Toxizität und damit Zeitverzögerung bis zur Zystektomie liegt die klinische Anwendung bei nur 20%. Die pathologische Komplettremissionsrate nach einer transurethralen Tumorresektion (TURB) ohne neoadjuvante Therapie liegt bei etwa 15%. Die Phase-II-Studie ABACUS evaluiert die Gabe von Atezolizumab vor Zystektomie.Mitunter könnte eine neoadjuvante Immuntherapie ein ideales Konzept darstellen.

ABACUS: Thomas Powles vom Barts Cancer Institute in London präsentierte eine Interimsanalyse der Phase-II-Studie mit 2 Zyklen Atezolizumab neoadjuvant vor Zystektomie bei Cisplatin-ungeeigneten Patienten. Primäre Endpunkte waren die pathologische Komplettremission (>20%) und der Anstieg der CD8+-Zellzahl.

DAS ERGEBNIS: Zum Zeitpunkt der Präsentation standen Daten von 68 Patienten zur Analyse zur Verfügung. 29% der Patienten zeigten ein pathologisch vollständiges Ansprechen.

Bei 56 Patienten erfolgte eine PD-L1-Analyse, mit dem Ergebnis: bei PD-L1-positiven Patienten (10/25) zeigte sich eine pathologische Komplettremission von 40% (PD-L1-negativ (5/31): 16%), wobei 35% (17/48) der Patienten mit initialem T2-Befund und 15% mit T3/4-Tumor ein vollständiges pathologisches Ansprechen zeigten.Bei 39 % der Patienten kam es zu einem downstaging des Tumors <pT2.Biomarker-Analysen der PD-L1- und CD8-Expression bestätigten einen Anstieg unter Atezolizumab.Die häufigste Nebenwirkung mit 21% war Fatigue.

FAZIT: Atezolizumab ist im neoadjuvanten Setting bei Cisplatin-ungeeigneten Patienten sicher und zeigt Wirksamkeit; es handelt sich jedoch um eine kleine Patientenzahl und ein Langzeit-follow-up muss abgewartet werden.

 


 

PURE-01: Neoadjuvante Gabe von Pembrolizumab vor radikaler Zystektomie bei muskelinvasivem Blasenkarzinom: Interims- und Biomarker-Analyse; Abstract #4507

Das muskelinvasive Blasenkarzinom ist eine aggressive Erkrankung und eine Cisplatin-basierte neoadjuvante Chemotherapie kommt, trotz klarer Empfehlung aller internationaler Leitlinien, lediglich in der Minderheit der Patienten zum Einsatz. Pembrolizumab ist derzeit für die Therapie des metastasierten Urothelkarzinoms nach Versagen einer platinhaltigen Chemotherapie und zur Erstlinientherapie bei Cisplatin-ungeeigneten Patienten zugelassen.

PURE-1-Studie: Am ASCO wurden die Interim-Ergebnisse der 1-armigen open-label-Phase-II-Studie einer neoadjuvanten Therapie mit Pembrolizumab bei Cisplatin-geeigneten Patienten mit muskelinvasivem Urothelkarzinom berichtet. Primärer Studienendpunkt war pathologisch Komplettansprechen (pCR; pT0)  in der intention-to-treat-(ITT-)Population, wobei eine pCR mit ypT0 ≥25% als positives Ergebnis der Studie gewertet wurde.

65/71 Patienten mit ≤ cT3b N0, ECOG-PS 0–1, GFR ≥20 ml/min, wurden unabhängig von ihrer Platintauglichkeit eingeschlossen; medianes follow-up 8 Monate. Es wurden 3 Zyklen Pembrolizumab (200 mg i.v. q3w) vor radikaler Zystektomie verabreicht.Die präsentierten Interimsdaten bezogen sich auf 43 Patienten.

Die Biomarkeranalyse beinhaltete den IHC PD-L1 combined positive Score (CPS), eine Gensequenzierung sowie den tumor mutational burden (TMB), angegeben als Mutationszahl/Megabase (mut/mb).

DAS ERGEBNIS: Der primäre Endpunkt wurde erreicht. 39,5% zeigten ein pathologisch komplettes Ansprechen, bei insgesamt 51,2% der Patienten kam es zu einem pathologischen downstaging zu einem nicht-muskelinvasiven Blasenkarzinom (pT<2). Insbesondere 1) PD-L1-positive Patienten und 2) PD-L1-positive Patienten mit hoher genomischer Alterationsrate (in DDR-und/oder RB1-Genen) zeigten ein hohes pathologisch komplettes Ansprechen; 1): 50%, 2): 90%. Interessant: In gepaarten Gewebeproben(n=18) zeigte sich nach Pembrolizumab-Therapie ein Anstieg der PD-L1-Expression, gleichzeitig reduzierte sich die Tumormutationslast signifikant (p=0,0036). T-Zell-inflammatorische Signaturen unterschieden sich zwischen ypT0- und nicht-ypT0-Patienten.

Die therapiebezogenen Nebenwirkungen waren generell niedriggradig und nicht häufig. Es gab 2 Fälle mit Grad 3/ 4 therapieassoziierten Nebenwirkungen (Erhöhung der Leberenzyme ALT/AST). Alle Patienten erhielten ohne Verzögerung die Zystektomie.

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die neoadjuvante Pembrolizumab-Therapie verträglich war und in der Interimsanalyse die erforderliche ypT0-Ansprechrate überstieg. Zudem könnte sich PD-L1-CPS als Prädiktor der ypT0-Responserate erweisen.

 


 

Dr. Stephan Korn

Erdafitinib bei Patienten mit metastasierten oder nicht resektablem Urothelkarzinom mit FGFR-Alterationen; Abstract #4503

Bei Erdafitinib handelt es sich um einen einmal täglich einzunehmenden Fibroblast growth factor receptor (FGFR) Inhibitor. FGFR-Alterationen zeigen sich in unterschiedlichen onkologischen Krankheitsentitäten, so auch häufig beim metastasierten (15-20%) und beim nicht-muskelinvasiven Blasenkarzinom (40-70%). FGFR-Alterationen treten auch bei immunologisch „kalten“ luminal Typ-1-Urothelkarzinomen (basierend auf dem aktuellen molekularen Klassifikationsschema des muskelinvasiven Blasenkarzinoms).

Am ASCO 2018 wurden die Ergebnisse der Kohorte der Phase-II-Studie mit der aus ersten Ergebnissen empfohlenen Dosis von 8mg/Tag mit Möglichkeit zur Dosistitrierung auf 9mg,abhängig von den Serumphosphatwerte, mit 99 eingeschlossenen PatientInnen präsentiert. Einschlusskriterium war eine FGFR-Alteration, eine Progression auf mindestens eine vorangegangene Chemotherapie oder eine Progression innerhalb von 12 Monaten auf eine (neo)adjuvante Chemotherapie. Erlaubt waren Chemotherapie-naive Patienten, falls sie Cisplatin-ungeeignet waren, sowie PatientInnen mit vorangegangener Immuntherapie. Primärer Endpunkt war das objektive Ansprechen (ORR) (Null-Hypothese ORR≤ 25%).

Das ERGEBNIS: Die Patienten waren im Median 68 Jahre alt. Über 43% hatten bereits ≥2 Vortherapien, 79% waren viszeral-metastasiert und bei 53% lag die Kreatinin-Clearance unter 60ml/min. 75% zeigten ein FGFR3-Mutation, der Rest eine FGFR2- oder FGFR3-Fusion.

Primärer Endpunkt erreicht: die ORR betrug 40,4%; davon waren 3 Patienten complete Responder und 37 Patienten partial Responder. 39 Patienten erzielten eine Krankheitsstabilisierung. Die mediane Ansprechdauer lag bei 5,6 Monaten; PFS und OS lagen bei median 5,5 Monaten bzw. 13,8 Monaten. Bei 22 Patienten, die zuvor eine Immuntherapie erhielten (von diesen 22 PatientInnen sprach nur 1 primär auf eine Immuntherapie an), sprachen knapp 60% auf Erdafitinib an.

Nebenwirkungsprofil: Erdafitinib war sehr gut verträglich. Die meisten Nebenwirkungen waren Grad1/2-Nebenwirkungen.  Die häufigsten Grad 3-Nebenwirkungen waren Stomatitis, Hand-Fußsyndrom und Diarrhö.

Phase-III-Studie THOR: Es läuft mit THOR bereits eine Phase-III-Studie, die Erdafitinib mit Chemotherapie oder Pembrolizumab, je nach Vortherapie, vergleicht. Fortgeschrittene Blasenkarzinom-Patienten mit FGFR-Alterationen werden in Abhängigkeit einer Vorbehandlung mit einem PD-(L)1-Inhibitor zu Erdafinitib oder Chemotherapie bzw. Erdafinitib oder Pembrolizumab randomisiert (n=630).

 


 

Update: Enfortumab Vedotin bei Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom; Abstract #4504

Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom, die nach platinbasierter Erstlinientherapie progredient sind oder diese nicht vertragen, steht mit Checkpoint-Inhibitoren eine neue Option zur Verfügung. Nicht jeder spricht auf diese Substanzen an, somit sind weitere Strategien erforderlich. Prof. Jonathan Rosenberg vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA, präsentierte ein Update einer Phase-I-Studie zum Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Enfortumab Vedotin (EV).

Enfortumab Vedotin: Über den humanisierten monoklonalen Antikörper wird das ADC an das transmembranäre Zelladhäsionsmolekül Nectin 4 gebunden, das in >90% aller metastasierten Urothelkarzinome überexprimiert ist. Nach Internalisierung in die Tumorzelle wird Monomethyl-Auristatin E, welches den Mikrotubulus-Aufbau hemmt, freigesetzt, sodass Nectin-4-positive Tumorzellen gezielt abgetötet werden.

Studie: 112 metastasierte Uothelkarzimom-Patienten mit ≥ 1 vorangegangener Chemotherapie oder Cisplatin-ungeeignete Patienten erhielten EV (1,25mg/kg als empfohlene Phase-II-Dosierung als 30-minütige Infusion am Tag 1, 8 und 15 eines 28-Tageszyklus). Als Vortherapie hatte die Mehrheit (94%) eine platinbasierte Chemotherapie, 79% hatte zuvor eine Therapie mit einem Checkpoint-Inhibitor, 29% eine platinbasierte Chemotherapie. 29% der Patienten wiesen eine Lebermetastasierung auf.

DAS ERGEBNIS: Fast alle Patienten sprachen auf EV mit einer Tumorschrumpfung an. Die Gesamtansprechrate betrug 40%, darunter 3% complete Responder. Bei weiteren 34% wurde eine Tumorstabilisierung erreicht, sodass sich die Tumorkontrollrate auf 74% addiert. Das progressionsfreie Überleben lag bei median 5,4 Monaten. Die Gesamtüberlebensdaten sind derzeit noch vorläufig, mit median 13,6 Monaten jedoch vielversprechend. Das Ansprechen war unabhängig von einer Vortherapie mit Checkpointinhibitoren und Lebermetastasen. Bis zu Grad 2 Fatigue war mit einer Rate von 54% die häufigste substanzbedingte Nebenwirkung. Die häufigste  Grad ≥3 Nebenwirkungen waren Anämie, Hyponatriämie, Harnwegsinfektionen und Hyperglykämien. 4 Patienten verstarben auf Grund einer therapieassoziierten Hyperglykämie.

FDA Breakthrough Therapy Designation Status: Auf Basis der positiven Ergebnisse hat die FDA Enfortumab Vedotin bereits den „Breakthrough Therapy Designation Status“ zuerkannt. Die Substanz wird derzeit in einer zulassungsrelevanten Phase-II-Studie bei mit Checkpointblockern vorbehandelten Urothekarzinom-Patienten, in einer Phase-I-Studie in Kombination mit einem Checkpoint-Inhibitor und in einer Phase-III-Studie versus eine Chemotherapie geprüft.

Kommentar Univ.-Prof. Dr. Sharhokh F. Shariat: Sowohl die Daten zu Erdafitinib als auch zu Enfortumab Vedotin sind beeindruckend und vielversprechend.