Biomarker der Alzheimer-Erkrankung

Zum Thema Biomarker der Alzheimer-Demenz (AD) wurden in den letzten Jahren zahlreiche Artikel publiziert, wobei vor allem Aβ42, t-Tau (Total-Tau) und p-Tau (Phospho-Tau) aus dem Liquor etabliert sind. Die Parameter Aβ42 und t-Tau zeigen in Bezug auf die AD eine hohe Sensitivität, die Spezifität ist in Hinblick auf subjektive kognitive Beeinträchtigung und andere Demenzformen suboptimal.

Spezifität der Liquorparameter

Eine aktuelle Arbeit1 hat eine große Memory-Klinik-Kohorte untersucht. Insgesamt wurden 512 PatientInnen mit AD, 272 PatientInnen mit anderen Demenzen, 135 PatientInnen mit einer psychiatrischen Störung und 275 PatientInnen mit einer subjektiven Gedächtniseinbuße einer Lumbalpunktion unterzogen und die oben erwähnten Parameter analysiert. Die Kombination von Aβ42 und p-Tau erlaubte in Regressionsanalysen eine korrekte Klassifikation der PatientInnen mit AD in 92%, bei anderen Demenzen in 66% der Fälle.
PatientInnen mit einer Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung sind durch extrem hohe t-Tau-Werte bei relativ normalen p-Tau-Werten gekennzeichnet.
Interessanterweise fand sich das Alzheimer- Biomarkerprofil bei 47% der PatientInnen mit Lewy-Body-Demenz, bei 38% der PatientInnen mit kortikobasaler Degeneration und bei 30% der PatientInnen mit Frontotemporallappen-Degeneration sowie vaskulärer Demenz. Als Erklärungen werden die Möglichkeit einer klinischen Fehldiagnose, Mischformen und eine Rolle von Aβ42 und Tau-Protein in der Pathogenese anderer Demenzformen angeboten. Ergänzend wurde gefunden, dass ältere PatientInnen mit höherer Wahrscheinlichkeit ein Alzheimer-Profil im Liquor zeigen, daher ist eine Lumbalpunktion besonders bei jüngeren Menschen sinnvoll. In einem kleinen Subkollektiv wurde eine neuropathologische Untersuchung durchgeführt, hier stimmten die Ergebnisse der Liquorparameter und der Neuropathologie zu 94% überein, während die Konkordanz zwischen klinischer und neuropathologischer Diagnose bei 85% lag.
Die Autorinnen schließen, dass aufgrund der hohen Prävalenz eines Alzheimer-typischen Liquorprofils auch bei anderen Demenzformen vermehrt eine autoptische Bestätigung der klinischen Diagnosen erfolgen sollte.

Autoantikörper-Biomarker

Ein anderer Artikel2 befasst sich mit den Diagnosemöglichkeiten der AD mittels spezifischer Autoantikörperprofile in humanen Seren. Der Charme der Biomarkerdetektion über eine Blutabnahme liegt natürlich in der leichten Zugänglichkeit, wobei bisherige Publikationen häufig unter mangelnder Reproduzierbarkeit litten. In der aktuellen Studie wurde mittels Microarrays die Differenzialexpression von Serumautoantikörpern bei AD mit einem nicht an Demenz erkrankten Kontrollkollektiv verglichen.
Interessant ist, dass sich im humanen Serum eine hohe Zahl von Autoantikörpern nachweisen lässt, im Durchschnitt mehr als 1000 pro Probe. Als Resultat konnten 10 Autoantikörper-Biomarker definiert werden, die zwischen Alzheimer-Seren und Kontrollen mit einer Sensitivität von 96% und einer Spezifität von 92,5% unterscheiden konnten. Die Alzheimer-Seren konnten sowohl von Seren von PatientInnen, die an anderen neurodegenerativen Erkrankungen, z.B. Parkinson, litten, als auch von Seren mit an Brustkrebs erkrankten Frauen unterschieden werden. Erwähnenswert ist weiter, dass die Diskriminierung über einen weites Spektrum der AD (MMSE von 2-24) möglich war.

Die Funktion dieser Autoantikörper ist letztlich unklar, weitere Untersuchungen sind zu einem besseren Verständnis der biologischen Funktion erforderlich. Eine Erklärung für die hohe Prävalenz von Autoantikörpern – auch bei jüngeren gesunden Menschen – ist, dass diese einerseits die Geschichte der immunologischen Aktivität spiegeln, andererseits aber auch Hinweise auf laufende Krankheitsprozesse geben können. So wird vermutet, dass bei der AD der frühe Verlust von Pyramidenneuronen eine chronische und spezifische Quelle von Abbauprodukten darstellt, die über den Liquor in das Blut- und Lymphsystem gelangen und dort als Antigene eine Immunantwort hervorrufen.

Kommentar: Als limitierend ist anzuführen, dass bei den wenigsten der PatientInnen die Ätiologie der Demenz autoptisch gesichert wurde. Insgesamt ist dieser Ansatz eines wenig invasiven, relativ kostengünstigen und zunehmend verfügbaren diagnostischen Tools interessant, da damit die Diagnose einer AD zu einem früheren Zeitpunkt mit höherer Trennschärfe gestellt werden könnte.

1 Schoonenboom NS, Reesink FE, Verwey NA, Kester MI, Teunissen CE, van de Ven PM, Pijnenburg YA, Blankenstein MA, Rozemuller AJ, Scheltens P, van der Flier WM, Cerebrospinal fluid markers for differential dementia diagnosis in a large memory clinic cohort. Neurology 2012 Jan 3; 78(1):47-54.
2 Nagele E, Han M, Demarshall C, Belinka B, Nagele R, Diagnosis of Alzheimer’s disease based on diseasespecific autoantibody profiles in human sera. PLoS One 2011; 6(8):e23112. Epub 2011 Aug 3.

Zusammengestellt für den Beirat „Neurogeriatrie“