Fallpräsentation: Patient mit papillärem Renalzellkarzinom Typ 2

Frage 1: In welchen Abständen monitieren Sie Patienten unter einer ICI-Therapie mit Nivolumab und Ipilimumab?

Dora Niedersüß-Beke: Die Patienten werden, entsprechend dem Behandlungsprotokoll der Checkmate 214-Studie, an den Therapietagen, zunächst alle 3 Wochen (Ipilimumab und Nivolumab) danach 2-wöchentlich (Nivolumab mono), klinisch und laborchemisch monitiert.
Am Wichtigsten erscheint mir jedoch eine primäre Schulung unserer Patienten und deren Angehörigen, um mögliche Komplikationen rechtzeitig erkennen zu können. Bildgebend werden unsere Patienten 3-monatlich mittels CT Thorax/Abdomen monitiert. Bei klinischem Verdacht auf eine Progression oder bei sonstigen Komplikationen wird die Bildgebung vorgezogen.
Martin Pichler: Die Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab ist die derzeit wirksamste, auf hohem Evidenzlevel getestete Therapieoption für das klarzellige Nierenzellkarzinom. Diese Kombinationstherapie hatte sicherlich bedingt durch die höhere Dosierung von Ipilimumab beim metastasierten Melanom (i. e. 3 mg/kg KG versus 1 mg beim Nierenzellkarzinom) einen durch relativ hohe Grad-3/4-Toxizität geprägten Ruf. In der Phase-III- Studie CheckMate 214 fielen die Grad-3/4-Nebenwirkungen mit 46 % für die Kombinationstherapie (versus 63 % im Sunitinib-Vergleichsarm) relativ günstig aus. Die Monitorisierung (klinisch und laborchemisch) erfolgt entsprechend den Verabreichungsintervallen initial alle 3 Wochen für die gleichzeitige Gabe von Nivolumab und Ipilimumab und danach alle 2 Wochen unter der Fortführung der Nivolumab-Monotherapie. Hervorzuheben ist die Aufklärung und Schulung des Patienten, über das Auftreten von potenziellen lebensbedrohlichen Nebenwirkungen (z. B. blutige Durchfälle) auch im Intervall, sodass umgehend eine Kontaktaufnahme mit dem Zentrum erfolgen kann und ein entsprechendes Nebenwirkungsmanagement rasch ergriffen werden kann.
Ursula Vogl: Nachdem die Zyklen alle 14 Tage verabreicht werden, ist der Patient in engmaschiger klinischer Observanz. Ich denke, es ist wichtig, dass der Patient hinsichtlich immunmediierter NW bei jedem Zyklus von einem erfahrenen Onkologen/Urologen klinisch begutachtet wird. Spezielle Blutabnahmen, die immunmediierte NW anzeigen können, neben den Routinewerten (Cortisol, ACTH, TSH), führe ich einmal monatlich durch oder bei klinischen Anzeichen früher.

Frage 2: Welche Toxizitäten sind aus Ihrer Sicht am meisten limitierend?

Niedersüß-Beke:: Limitierende Toxizitäten generell würde ich nicht sagen, jedoch muss man während, aber auch nach Abschluss der Therapie wachsam bleiben, um etwaige, womöglich lebensbedrohliche Toxizitäten (z. B. Pneumonitis, Colitis oder neurologische Komplikationen) erkennen und behandeln zu können. Bei rechtzeitiger Erkennung und adäquater Therapie können die meisten Toxizitäten mit Kortikosteroiden rasch unter Kontrolle gebracht werden.
Pichler: Beim Melanom haben wir ja schon lange Erfahrung mit dieser Therapieform, daher sind sicherlich am häufigsten gastrointestinale Nebenwirkungen (Colitis, Durchfall), Hepatitis, seltener, aber mitunter lebensbedrohlich, Pneumonitis zu nennen. Endokrinopathien sind zwar auch relativ häufig und klinisch nicht immer einfach zu erkennen, können jedoch wenn rechtzeitig erkannt durch Substitution der verlorengegangen Funktion meistens langfristig gut beherrscht werden.
Vogl: Endokrine Nebenwirkungen wie Hypophysitis oder Nebenniereninsuffizenzen sind selten höhergradig, können jedoch lebensbedrohlich sein, sodass man diese frühzeitig erkennen und sofort mittels Kortisongabe einschreiten muss.

Frage 3: Versuchen Sie, bei Patienten unter ICI-Therapie das Mikrobiom zu beeinflussen?

Niedersüß-Beke:: Trotz zahlreicher präklinischer und klinischer Daten, die eine Änderung der Wirksamkeit von Checkpointinhibitoren durch die Änderung des Darmmikrobioms zeigen, ist es außerhalb von Studien nicht indiziert, eine Beeinflussung des Mikrobioms durchzuführen.
Dennoch versuchen wir, nicht „akut indizierte“ antibiotische Therapien (z. B. HC-Eradikation) während der ICI-Therapie zu vermeiden, um das Mikrobiom nicht zu beeinflussen. Randomisierte Studien, die eine Optimierung des Mikrobioms und damit das Ansprechen auf die ICI-Therapie untersuchen, sind dringend angezeigt.
Pichler: Nein, da es keine klinisch aussagekräftigen und validen prospektiven Studiendaten gibt, die rechtfertigen würden, auf ein bestimmtes Pro- oder Präbiotikum zu setzen. Tier-experimentelle Daten müssen in diesem Bereich mit Vorsicht interpretiert werden, da es einige (trotz Publikationen in hochkarätigen Journalen) methodische Schwächen gibt. Auch in Graz in meiner Gruppe laufen zu diesem Thema einige Forschungsprojekte, es gilt aber derzeit „alles experimentell“.
Vogl: Nach den rezenten, sehr beindruckenden Daten aus der Arbeitsgruppe von Derosa vom Gustave Roussy in Paris bin ich mit Antibiotikagaben sehr zurückhaltend. Zusätzlich gebe ich Probiotika schon ca. eine Woche vor Beginn einer ICI-Therapie. Das gut „definierte“ Präparat, das all die „guten“ Darmbakterien selektiv beinhaltet, ist allerdings noch nicht entwickelt.

Frage 4: Wie würden Sie bei diesem Patienten weiterbehandeln, wenn das September-Staging …

… Remission zeigt?

Niedersüß-Beke: Bei einer Remission in der Bildgebung und adäquater Verträglichkeit würde ich die Therapie in der gleichen Weise fortführen.
Vogl: Solange die Therapie hinsichtlich NW gut toleriert wird, würde ich in der gleichen Kombination fortsetzen.

… wieder Mixed Response zeigt?

Niedersüß-Beke: Bei einem „Mixed Response“ würde ich empfehlen, die progrediente Läsion – soweit nach Lokalisation und Ausdehnung möglich – mittels Lokaltherapie zu entfernen. Andernfalls wäre eine engmaschige Kontrolle indiziert, um bei rascher Wachstumsdynamik oder Symptomen eine Änderung der Therapie zu erwägen, idealerweise im Rahmen einer klinischen Studie.
Vogl: Je nachdem, wo sich eine Größenprogression bei Mixed Response zeigt, muss man den Befund interdisziplinär mit dem befundenden Radiologen interpretieren. Sind allein die LK-Meta­stasen gering progredient, so kann dies im Rahmen der ICI-Therapie auftreten; Ist ein einzelner Herd progredient, könnte man eine zusätzliche Lokaltherapie (Stereotaxie, Chirurgie) diskutieren. Insgesamt, wenn weiter ein klinischer Benefit besteht, würde ich auch bei Mixed Response fortsetzen.

… Progression zeigt?

Niedersüß-Beke: Aufgrund der limitierten Datenlage in der Therapie von papillären Nierenzellkarzinomen und bereits laufender Therapie mit Sunitinib ist, falls eine Studieneinschluss nicht möglich ist, ein Therapiewechsel anhand des molekularen Befundes sinnvoll. In der Typisierung des Tumors zeigt sich u. a. eine MET-Überexpression, eine bekannte Mutation beim papillären Nierenzellkarzinom (häufiger in Typ I pRCC), sodass eine Inhibierung dieser Kaskade, z. B. durch Cabozantinib, möglich wäre. Ansonsten würde ein mTOR-Inhibitor in Frage kommen.
Pichler: Grundsätzlich sind die Datenlage und das Evidenzlevel bei der vorliegenden Histologie („papillary type 2“) dünn. Bei einer Remission würde ich den sehr innovativen Therapieplan weiterverfolgen, bei einer Mixed Response abhängig von Ausmaß, Anzahl und der Lokalisation der progredienten Läsionen dann entweder eine zusätzliche lokal-therapeutische Intervention oder aber Umstellung auf eine andere Systemtherapie durchführen. Dies gilt natürlich auch für eine eindeutige Progression, wobei die Wahl einer weiteren Therapie entweder die Erhöhung der Dosierung von Sunitinib, den Wechsel auf den mTOR-Inhibitor Everolimus oder die Verabreichung von Cabozantinib (nicht aufgrund der positiven MET-IHC, die keinen guten Prädiktor für eine
Aktivierung des Signalweges darstellt) inkludieren würde – sofern kein Studienprotokoll offen wäre.
Vogl: Die Progression muss wirklich auch nach den iRECIST-Kriterien vorliegen, und das klinische Bild muss dazupassen. Eine Zweitlinientherapie mit Cabozantinib (MET-pos. Tumor, Knochenmetastasen vorliegend) oder Lenvatinib/Afinitor ist sicher eine Option. Dieser Patient hat ein hochaggressives Karzinom und braucht eine Therapie mit hohem Remissionspotenzial. Bei geringer Progression könnte man auch eine Dosissteigerung von Sunitinib mit dem Patienten diskutieren.

Frage 5: Wie sehen Sie den Stellenwert etwaiger Lokaltherapien (RFA, stereotaktische Bestrahlung, Metastasektomie) bei diesem Patienten?

Niedersüß-Beke: Wie bereits erwähnt, scheint mir der Stellenwert von Lokaltherapien, trotz limitierter Datenlage im Vergleich zum klarzelligen Nierenzellkarzinom, wichtig zu sein. Die Möglichkeiten einer Lokaltherapie sollten insbesondere auch aufgrund mangelnder Therapieoptionen in der Zweit- oder Drittlinientherapie des papillären Nierenzellkarzinoms ausgeschöpft werden.
Pichler: Im Sinne einer Palliation (z. B. Schmerzen) jedenfalls, im Sinne einer Verzögerung einer Progression bei Mixed Response abhängig von der Lokalisation und Anzahl der progredienten Metastasen unter der Immuntherapie als individuelle Therapieentscheidung mit dem Patienten zu diskutieren.
Vogl: Wie schon vorab erwähnt, könnte man im Falle einer Progression der ossären Metastasen mit Weichteilanteil z. B. eine Stereotaxie, Chirurgie oder andere interventionelle Verfahren ergänzen.