Früherkennung und Prävention des Kolorektalkarzinoms

Das kolorektale Karzinom (KRK) ist weltweit die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache.¹ Da sich die meisten Fälle von Darmkrebs aus initial benignen Polypen in der Regel über mehrere Jahre hinweg über die sogenannte Adenom-Karzinom-Sequenz oder den serratierten Karzinogeneseweg entwickeln, stellt das KRK ein attraktives Ziel für Früherkennung und Prävention im Rahmen eines Vorsorgeprogramms dar.

Kolorektalkarzinom-Inzidenz

In Österreich erkranken weiterhin über 4.200 Personen pro Jahr neu am kolorektalen Karzinom, ca. 40% sterben daran. Erfreulicherweise ging die altersstandardisierte Neuerkrankungsrate in den letzten zehn Jahren für beide Geschlechter um fast 20% zurück. Die Mortalität nahm sogar um rund 30% ab.

Opportunistisches Screening

Im Jahr 2014 wurde in Österreich ein organisiertes Mammakarzinom-Screening eingeführt: Im Gegensatz dazu ist trotz der Empfehlungen des Nationalen Screening-Komitees das Darmkrebsscreening nach wie vor ein „opportunistisches Screening“. Das bedeutet, dass die Sozialversicherung bei gesunden Personen im Rahmen der Vorsorgeuntersuchung ab dem 50. Lebensjahr die Kosten für einen Häm-occulttest und eine Vorsorgekoloskopie alle zehn Jahre übernimmt. Ein organisiertes Einladungssystem besteht bisher nicht.

Koloskopie und FIT-Test

Obwohl es in den letzten Jahren zu einer Zunahme der Akzeptanz der Koloskopie gekommen ist, ist die Koloskopie bei vielen Menschen nach wie vor mit Gefühlen wie Angst, Sorge vor Schmerzen, Unbehagen und Ekel vor der Darmvorbereitung verbunden.
Prinzipiell stehen mit dem immunologischen Stuhltest (fecal immunochemical test; FIT) und der Koloskopie zwei ausgezeichnete Optionen zur Prävention bzw. Früherkennung von Darmkrebs zur Verfügung.
Der FIT-Test ist der herkömmlichen Guajak-Methode hinsichtlich Sensitivität und Spezifität deutlich überlegen, darüber hinaus ist der immunologische Test hygienischer und v. a. quantitativ auswertbar. Für die Durchführung bedarf es keiner speziellen Diät, auch die Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern hat keinen relevanten Einfluss auf die Testresultate. Der FIT-Test ist hinsichtlich der Akzeptanz der Koloskopie überlegen, trotzdem sind die Teilnahmeraten mit 20–40 % noch nicht ideal. Bei einem positiven FIT-Test ist jedenfalls eine zeitnahe endoskopische Abklärung innerhalb von 3–6 Wochen angezeigt.

Evidenz zur Effektivität der Koloskopie

Obwohl die Koloskopie schon seit geraumer Zeit als Vorsorgeuntersuchung angeboten wird, gab es bisher wenige belastbare Daten über den Nutzen dieser Untersuchung in der Darmkrebsprävention. Aus diesem Grund werden die Ergebnisse von großen und über lange Zeiträume angelegten Studien zu diesen Fragen mit Spannung erwartet. Erst vor wenigen Monaten wurden Ergebnisse einer dieser Studien, der NordICC-Studie, veröffentlicht.² Die Nordic-European-Initiative-on-Colorectal-Cancer (NordICC)-Studie von Bretthauer et al., die Ende letzten Jahres im New England Journal of Medicine publiziert wurde, widmet sich als erste randomisierte Studie der Frage, wie effektiv die Koloskopie in der Vorsorge ist. Bisher gab es lediglich Daten aus prospektiven Kohortenstudien, die auf eine Mortalitätsreduktion von 60–70 % durch ein Koloskopie-Screening hinwiesen.^3,4

NordICC-Studie

In der NordICC-Studie, die in Polen, Norwegen, Schweden und den Niederlanden durchgeführt wurde, konnten 84.585 Männer und Frauen im Alter zwischen 55 und 64 Jahren inkludiert werden. Die Teilnehmer:innen erhielten nach Zufallsprinzip im Verhältnis 1:2 entweder eine Einladung zu einer Screening-Koloskopie oder keine Einladung zum Screening übermittelt. Die primären Studienendpunkte waren das Risiko für das Auftreten von Darmkrebs und krankheitsassoziiertem Tod nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10 und 15 Jahren, wobei aktuell nur die Daten für den 10-Jahres-Endpunkt vorhanden sind.
Von der eingeladenen Gruppe unterzogen sich 42% (n = 11.843) einer Koloskopie. Während der Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren wurden 259 Fälle von Darmkrebs in der eingeladenen Gruppe diagnostiziert, verglichen mit 622 Fällen in der Kontrollgruppe ohne Screening-Koloskopie. In der eingeladenen Gruppe führte die Vorsorgekoloskopie zu einer statistisch signifikanten Risikoreduktion von 18% für das Auftreten eines Dickdarmkarzinoms. Das Risiko, an Darmkrebs zu sterben, konnte um 10% reduziert werden, erreichte jedoch keine statistische Signifikanz. Die Anzahl der Personen, die zu einer Vorsorgeuntersuchung eingeladen werden mussten, um einen Fall von Darmkrebs zu verhindern, betrug 455.²

Diskussion

Auf den ersten Blick wirken diese Zahlen ernüchternd. Hervorgehoben werden muss aber die Tatsache, dass das Ziel dieser Studie nicht der Nachweis der Effektivität der Koloskopie in der Darmkrebsvorsorge war, sondern es um die Bewertung der Wirksamkeit eines bevölkerungsbezogenen Vorsorgeprogramms ging. Das wird deutlich, wenn man die statistische Analyse genauer betrachtet. Es wurde nicht eine Per-Protocol-Analyse, sondern eine Intention-to-Screen-Analyse durchgeführt. Das bedeutet, dass in die Auswertung der eingeladenen Gruppe auch die Patient:innen eingeflossen sind, die der Einladung zur Koloskopie nicht nachgekommen sind – immerhin 58%. In der Annahme, dass alle Teilnehmer:innen dieser Gruppe tatsächlich an der Vorsorgeuntersuchung teilgenommen hätten (adjusted per protocol analyses), sank das Risiko für Darmkrebs nach zehn Jahren um 31%. Das Risiko, an Darmkrebs zu sterben, war in dieser Untergruppe sogar nur halb so hoch. Auch wenn diese Zahlen nicht ganz dem bisher angenommenen bzw. erhofften Benefit entsprechen, deuten sie auf eine deutliche Verringerung der Darmkrebsinzidenz und -sterblichkeit durch die Koloskopie hin.
Es wurden bereits unterschiedliche mögliche Erklärungsmodelle für diese doch überraschenden Ergebnisse postuliert. So wird aufgrund der langen Entwicklungszeit des Kolorektalkarzinoms ein deutlicherer Effekt in der Auswertung nach 15 Jahren erwartet. Außerdem muss hinsichtlich der Mortalitätsauswertung der Fortschritt der onkologischen Therapie berücksichtigt werden. Des Weiteren wird auch die Untersuchungsqualität, die untersucherabhängig große Unterschiede aufweisen kann, ins Treffen geführt.

Einsatz künstlicher Intelligenz: Als vielversprechender Ansatz, diese interindividuellen Qualitätsunterschiede zu kompensieren, hat sich in den letzten Jahren der Einsatz von Künstlichen-Intelligenz-Anwendungen erwiesen. Im Allgemeinen wird zwischen computergestützter Detektion (computer-aided detection, CADe) und computergestützter Charakterisierung (computer-aided diagnosis, CADx) unterschieden. CADe macht den oder die Endoskopiker:in auf verdächtige Schleimhautbereiche mit Hilfe von Markierungen aufmerksam, während CADx die Läsion im Hinblick auf ihre Histopathologie in Echtzeit beurteilt. Da mit der Zunahme von entdeckten Polypen auch die Zahl der zu entfernenden Läsionen steigt, rückt die optische Charakterisierung von Polypen immer mehr in den Mittelpunkt des Interesses. Polypen sind nicht notwendigerweise Adenome, die per Definition prämaligne Läsionen sind, sondern können auch nichtneoplastische Läsionen sein und müssen daher nicht immer entfernt werden.⁵ Die optische Diagnose spielt auch in anderer Hinsicht eine wichtige Rolle. Bei malignen Läsionen ermöglicht sie eine Einschätzung des Ausmaßes der Schleimhaut-invasion und beeinflusst somit die Wahl der Behandlungsmodalität. Ein oberflächlich invasives Karzinom kann endoskopisch en bloc reseziert werden, während Läsionen mit tiefer Schleimhautinvasion einer chirurgischen Resektion vorbehalten sind. Verschiedene Methoden wie die JNET-Klassifizierung haben sich in dieser Hinsicht bereits bewährt und auch die computergestützte Charakterisierung scheint diesbezüglich eine Rolle zu spielen.^6,7

Polypektomie-Nachsorge: Hinsichtlich der Postpolypektomie-Nachsorge hat sich in den letzten Jahren ein Paradigmenwechsel zu einer restriktiveren Definition der Hochrisikogruppe, die eine Kontrollkoloskopie nach drei Jahren benötigt, vollzogen. Vorausgesetzt, eine komplette Resektion gelingt, werden nach der aktuellen ESGE-Leitlinie Polypen ≥ 10 mm mit high-grade-Dysplasie oder ≥ 5 resezierte Polypen dieser Gruppe zugerechnet.⁸ In einer Validierungsstudie konnte gezeigt werden, dass diese neue Risikostratifizierung die Anzahl der Nachsorgekoloskopien – bei gleicher Effektivität in der Prävention der Darmkrebs-assoziierten Mortalität – um 47 % reduziert⁹ (Abb.).

Abb.: Nachsorge nach Polypektomie

Resümee

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass heute sowohl mit dem FIT-Test als auch mit der Koloskopie grundsätzlich zwei sehr effiziente Methoden zur Verringerung der Dickdarmkarzinom-Inzidenz und höchstwahrscheinlich auch zur Verringerung der Mortalität zur Verfügung stehen. Empfehlungen auf Basis von wissenschaftlichen Daten anstatt auf Expertenmeinungen entsprechen nicht nur moderner, evidenzbasierter Medizin, sondern führen auch zu einer Ressourcen-Entlastung, da bisher tendenziell zu engmaschige endoskopische Kontrollen verfolgt wurden. Eine qualitativ hochwertig durchgeführte, komplette Koloskopie erfordert bei negativem Befund in der Regel keine oder nur wenige Nachfolgeuntersuchungen, während bei positivem Befund nur eine kleine Gruppe mit hohem Risiko engmaschig überwacht werden muss. Leider sieht die Realität derzeit oft noch so aus, dass überwiegend die Niedrigrisikogruppe einer für Patient:in und Gesundheitssystem aufwendigen Diagnostik unterzogen wird, während die Hochrisikogruppe meist keine adäquate Diagnostik erhält.

Kommentar

Univ.-Prof. Dr. Michael Trauner Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsklinik für Innere Medizin III, Medizinische Universität Wien

Der Screening-Erfolg steht und fällt mit der Angst vor der Koloskopie

Wie von Professor Fickert und Dozent Maieron anschaulich ausgeführt, ist die NordICC-Studie zwar eine prospektiv kontrollierte Studie, aber nicht Koloskopie gegen FIT-Bluttest oder andere Screening-Methoden, sondern mit der Zielsetzung, inwieweit ein organisiertes Screening-Programm Vorteile bringt gegenüber keinem Screening. Die Studie wurde in Polen, Norwegen, Schweden und den Niederlanden durchgeführt. Von den zum Koloskopie-Screening eingeladenen Teilnehmer:innen sind aus diesen Ländern lediglich 42 % der Einladung gefolgt. Das weist bereits auf eine grundlegende Problematik hin, nämlich dass die Akzeptanz der Koloskopie immer noch relativ gering ist, selbst in nordischen Ländern mit einem guten Gesundheitssystem und einer gewissen Awareness für Prävention. Daher sind aus meiner Sicht die Empfehlungen des Österreichischen Nationalen Screening Komitees, nämlich Darmspiegelung und FIT-Stuhlbluttest als gleichwertige Maßnahmen anzubieten, zu begrüßen, und zwar insofern, als der Einzelne sich für eine Methode entscheiden kann und die Akzeptanz für den FIT-Stuhlbluttest grundsätzlich größer ist. Trotz größerer Akzeptanz wird der FIT-Stuhlbluttest aber nicht von 100 %, sondern in den Studien je nach Aufklärung von einem bis zwei Drittel der Personen in der ersten Runde angenommen. Erste Ergebnisse der auf der ÖGGH-Jahrestagung vorgestellten SCREEN-Studie in Niederösterreich (Doz. Maieron) ergaben eine durchaus ernüchternde Akzeptanzrate von 25% für diese Vorgangsweise. Der Test ist jedoch nur dann sinnvoll, wenn er alle zwei Jahre wiederholt wird, wobei man weiß, dass die Adhärenz über die Zeit abnimmt, d.h., man holt zwar initial mehr Personen ab, verliert aber davon wieder einen Teil. Menschen haben nicht nur Angst vor einer Untersuchung, die unangenehm sein könnte, sondern auch Angst vor dem Ergebnis. Man weiß aus amerikanischen Studien, dass, selbst wenn ein FIT-Test vorgeschaltet war, die anschließende Koloskopie – die dann notwendig wird, wenn der Test zuvor Blut im Stuhl ergeben hat – nur von 50% der Personen wahrgenommen wurde. Wenn die abklärende Koloskopie aber nicht angenommen wird, dann ist ein positiver FIT-Befund nicht zielführend in Hinblick auf eine Reduktion der Kolorektalkarzinom-Mortalität. Das sind Zahlen im Studiensetting, die unter Routinebedingungen Gefahr laufen, eher noch schlechter auszufallen.

Aufklärung über sanfte Koloskopie

Daher steht und fällt der Erfolg des Screenings meines Erachtens damit, die unbegründeten Ängste vor einer Koloskopie zu nehmen. Dafür maßgeblich ist meiner Erfahrung nach die Qualität der Vorbereitung. Neben der Untersuchung selbst wird auch die Vorbereitung von Teilnehmern als unangenehm empfunden. Man muss darüber aufklären, dass eine gute Koloskopie-Qualität mit einer guten Vorbereitung beginnt. Für den Untersucher gibt es Punkte-Scores zur Auskunft, wie sauber das Kolon war, was einen Einfluss auf Wiederholungsempfehlungen hat. Es gibt mittlerweile klare Richtlinien bzw. Empfehlungen von der Europäischen Gastroenterologischen Endoskopie Gesellschaft (ESGE), bei wem wann eine Koloskopie wiederholt werden soll (vgl. auch Abb.), laut ESGE in der Hochrisikogruppe nach drei Jahren, bei unklarer (z.B. fragmentierter) Abtragung im Gesunden oder von größeren Polypen (> 20 mm) früher. Personen ohne Risikokonstellationen haben nach absolvierter Koloskopie allerdings eine „Ruhezeit“ von 10 Jahren bis zur nächsten Wiederbestellung. Damit ist die Koloskopie die einzige Untersuchung, mit der Personen die Gewissheit erlangen, in den nächsten Jahren keine Untersuchung zu benötigen. Mit dem FIT-Test werden nur blutende Polypen nachgewiesen, die dann bei Positivität eine Koloskopie nach sich ziehen. Zusammenfassend ist die Koloskopie sicher, sie ist mit Propofol – der sogenannten „Michael Jackson Spritze“ – angenehm, man merkt die Prozedur nicht, schläft währenddessen, Stichwort „sanfte Koloskopie“, und je besser jemand vorbereitet ist, desto schneller ist die Untersuchung zu Ende.

Vorbereitungsqualität

Die Aufklärung über die Vorbereitung zur Koloskopie kann gar nicht ernst genug genommen werden. Im asiatischen Raum bspw. werden Personen dafür regelrecht begleitet. Wir selbst verfügen am Universitätsklinikum AKH Wien über eine „Vorbereitungsambulanz“ zur Schulung für Patient:innen vor Durchführung einer Koloskopie. In dieser Sprechstunde bekommen Patient:innen von der Endoskopie-Pflege genaue Instruktionen, was sie bei der Vorbereitung zu beachten haben. Einer Person lediglich schriftliche Unterlagen ohne weitere Ausführungen mitzugeben, ist nicht ausreichend. Man sollte erklären, was getrunken werden darf, wie der Stuhl bzw. das Stuhlwasser ausschauen sollte (z. B. mit Fotos) und was zu tun ist, wenn dem nicht so ist. Man kann dann eventuell noch etwas nachtrinken. Ein Splitten der Vorbereitung (erste Dosis am Abend, zweiter Teil am Morgen vor der Untersuchung) erhöht die Adenomdetektionsrate, während sie bei schlecht vorbereitetem Darm sinkt. Vorbereitung am selben Tag für Untersuchungen am Nachmittag ist auch eine Option. Bei adäquater Vorbereitung ist die Untersuchungszeit kürzer, die Untersuchung selbst angenehmer, und man hat größere Sicherheit, dass nichts übersehen wurde. Die Sorge, dass etwas übersehen wurde, hat oft mit schlechter Vorbereitung zu tun und führt dann auch zu früheren Wiedereinbestellungen, die nicht notwendigerweise stattfinden müssen. Die Zeiträume zwischen erforderlichen Koloskopien sind immer länger geworden und haben heute durch Richtlinien eine klare Grundlage(vgl. Abb.).

Adenomdetektionsrate

Letztlich bringen Screening-Programme nur dann einen Nutzen, wenn die Qualität dokumentiert und in einer bestimmten Form auch kontrolliert wird. Es sollte bei etwa 25 % der durchgeführten Koloskopien ein Adenom entdeckt werden. Bei Erfüllung bestimmter Qualitätsstandards in der Durchführung einer Koloskopie stellt die Österreichische Gesellschaft für Gastroenterologie ein Zertifikat aus. Unter den Zertifikatsinhaber:innen in Österreich liegt die Adenomdetektionsrate (ADR) in diesem Zielbereich. Wenn diese Rate unterschritten wird, was sogar in einigen größeren Studien vorkommt, dann wird auch der Nutzen des Screenings schwierig bis gar nicht nachweisbar sein. Das Zertifikat kann zu einem größeren Vertrauen beitragen und beim Arzt durchaus nachgefragt werden. Ein Anstieg der ADR um 1 % reduziert das Risiko für das Auftreten eines Intervallkarzinoms um 3 %.

Technische Ausstattung

Was die technische Ausstattung betrifft, ist allein der Sprung von der Fieberoptik zur Videoendoskopie ein Meilenstein, mit dem viele der früheren Intervallkarzinome heute kein Thema mehr sind. Beispielsweise wurden flache Läsionen, wie serratierte Polypen, mit alten Geräten leichter übersehen.

Polypektomie-Qualität

Ein nicht zuletzt entscheidender Punkt ist die Qualität der Polypen-Abtragung, um Rezidive oder Intervallkarzinome zu vermeiden. Ein wichtiges Argument für die Koloskopie ist ja der One-Stop-Shop aus Diagnose und Therapie im Sinne der Prävention. Auch kleinere Polypen (≤ 5 mm) sollten mit einer (kalten) Schlinge abgetragen werden, was sich natürlich auch in den Kosten niederschlägt. Die Zangenabtragung sollte nur ganz kleinen Polypenknospen vorbehalten sein.

Als Fazit lässt sich festhalten, dass die Trias aus Vorbereitung, Untersuchungsqualität, die vom Endoskop bis zum/zur Endoskopiker:in reicht, und Resektionsqualität im Sinne der Abtragung in den letzten Jahren doch erheblich besser geworden ist und mit ein Grund sein dürfte, warum die Mortalität am Kolorektalkarzinom mit unserem bisher opportunistischen Screening deutlich zurückgegangen ist. Es gibt noch viel zu tun, um die Akzeptanzrate für das Darmkrebsscreening in der Bevölkerung anzuheben, einzelne Bundesländer wie Vorarlberg und das Burgenland haben hier eine positive Vorreiterrolle. Eine weitere wichtige Frage ist, ob für ein flächendeckendes organisiertes Screening in den nächsten Jahren auch ausreichend niedergelassene Ärzte verfügbar sind. Prognosemodelle gehen hier von einer beträchtlichen Versorgungslücke im Bereich der Kassenstellen aus, auch bedarf es eines fairen Honorarsystems für diese Leistungen.