SABCS 2012: Trastuzumab – Langzeit-Outcomes und Erkenntnisse zur Therapiedauer

Kombinierte Analyse von NSABP B-31 und NCCTG N9831

Die Evaluierung der Zugabe von Trastuzumab zu Paclitaxel nach einer anthrazyklinbasierten Chemotherapie beim HER2-positiven, frühen Hochrisiko-Mammakarzinom war Gegenstand der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831. In NSABP B-31 kamen randomisiert entweder nur vier Zyklen Doxorubicin/Cyclophosphamid gefolgt von vier Zyklen Paclitaxel oder zusätzlich Trastuzumab über 52 Wochen zum Einsatz, wobei der HER2-Antikörper gleichzeitig mit der ersten Paclitaxel-Verabreichung gestartet wurde. NCCTG N9831 war dreiarmig: Arm A erhielt nur die Chemotherapie analog zum oben genannten Schema, während in den Armen B und C zusätzlich ein Jahr lang Trastuzumab verabreicht wurde. Im Arm B fand eine sequenzielle Strategie mit Beginn der Anti-HER2-Behandlung erst nach Abschluss der Chemotherapie Anwendung, im Arm C wurde Trastuzumab dagegen ebenso wie in B-31 parallel zur Chemotherapie initiiert.

Das ähnliche Design der beiden Studien erlaubt eine kombinierte Analyse der konkomitanten Gabe von Trastuzumab im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie (ohne Berücksichtigung der sequenziellen Daten aus dem Arm B der N9831-Studie). Insgesamt umfassten die beiden Behandlungsgruppen jeweils über 2.000 Patientinnen. Gemäß der 2005 präsentierten ersten Interimsanalyse bewirkte die Zugabe von Trastuzumab bereits nach einem Follow-up von nur zwei Jahren in den beiden Untersuchungen substanzielle Benefits in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben (DFS) und das Gesamtüberleben (OS)1. Prof. Dr. Edward H. Romond, University of Kentucky, USA, stellte nun am San Antonio Breast Cancer Symposium die endgültigen Ergebnisse nach einem zehnjährigen Beobachtungszeitraum vor (medianer Follow-up: 8,4 Jahre)2.

Signifikante DFS- und OS-Benefits auch nach 10 Jahren

Wie Romond erklärte, resultierte für das DFS (primärer Endpunkt) durch die konkomitante Gabe von Trastuzumab eine relative Risikoreduktion um 40 % (73,7 % vs. 62,2 % unter alleiniger Chemotherapie; p < 0,0001). Fernmetastasen als erstes Ereignis traten unter der Kombination mit geringerer Häufigkeit auf. Diesbezüglich variierten die Verläufe je nach Hormonrezeptorstatus: Bei Patientinnen mit östrogenrezeptor- und/oder progesteronrezeptorpositiven Tumoren fand ein kontinuierliches Auseinanderweichen der Kurven über alle zehn Nachbeobachtungsjahre statt; im Endeffekt betrug die absolute Differenz 9,6 %. Auch im hormonrezeptornegativen Kollektiv manifestierte sich ein Unterschied von 9,6 %, dieser war jedoch bereits nach rund sieben Jahren erreicht. „Nach diesem Zeitraum ist das Auftreten von Fernmetastasen unwahrscheinlich“, so Romond.
Das Update demonstriert weiters eine hoch signifikante Verbesserung des OS (sekundärer Endpunkt). „Durch die Anti-HER2-Therapie konnte das Mortalitäts­risiko um 37 % verringert werden“, berichtete Romond (Abb. 1). 84,0 % vs. 75,2 % der Patientinnen waren nach zehn Jahren noch am Leben (p < 0,0001). „Der OS-Benefit ist in allen Subgruppen substanziell“, betonte der Experte. Eine OS-Verlängerung wurde demnach auch bei fortgeschrittenem Alter, bei der höchsten Zahl an befallenen axillären Lymphknoten und bei großen Tumoren beobachtet. In der hormonrezeptorpositiven Gruppe betrug die Risikoreduktion 39 %, in der hormonrezeptornegativen 35 %. Die trastuzumabassoziierten Be­nefits manifestierten sich ungeachtet des Umstands, dass 20,4 % der Kon­troll­patientinnen nach der ersten Interimsanalyse zu Trastuzumab gewechselt ­waren.

 

 

HERA

Die Resultate der kombinierten Analyse von NSABP B-31 und NCCTG N9831 decken sich mit den Achtjahresdaten der großen internationalen Phase-III-Studie HERA, die ebenfalls trotz eines selektiven Cross-overs anhaltende und statistisch signifikante DFS- und OS-Benefits unter der Behandlung mit Trastuzumab über ein Jahr im Anschluss an die adjuvante Chemotherapie erbrachte3. „Verglichen mit der alleinigen Beobachtung fanden sich im Trastuzumab-Arm auch nach acht Jahren robuste Reduktionen des Risikos für DFS-Ereignisse und des Mortalitätsrisikos um jeweils 24 %“, erklärte Prof. Dr. Martine Piccart-Gebhart, Université Libre de Bruxelles, Belgien (Abb. 2). „Dabei wurden im Hinblick auf beide Endpunkte keine Unterschiede zwischen den Patientinnen mit hormonrezeptorpositiven und hormonrezeptor­negativen Tumoren konstatiert.“ Der eindeutig positive Effekt ist umso bemerkenswerter, als 52 % der 1.698 Teilnehmerinnen im Kontrollarm nach 2005 einen Cross-over zu Trastuzumab durchgeführt hatten. Piccart-Gebhart: „In den bisher durchgeführten adjuvanten Trastuzumab-Studien ist das die höchste Cross-over-Rate.“

 

 

Kein Vorteil durch 24-monatige Gabe: Ursprünglich prüfte HERA nur Trastuzumab über ein Jahr im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie, nach der ersten Veröffentlichung der positiven Effekte der Anti-HER2-Behandlung erfolgte jedoch eine Erweiterung der Studie im Sinne der Evaluierung der idealen Therapie­dauer. 1.703 Patientinnen erhielten Trastuzumab über ein Jahr, 1.701 über zwei Jahre. Keine der Analysen im Verlauf des Follow-up ergab einen DFS- oder OS-Vorteil durch die prolongierte Applikation. In der länger behandelten Gruppe wurde eine gesteigerte Rate an schweren Nebenwirkungen evident, kardiale Ereignisse zeigten jedoch nur bei milder Ausprägung ein vergleichsweise häufigeres Auftreten und waren rever­sibel.

6 vs. 12 Monate: PHARE

Dass umgekehrt eine zu kurze Trastuzumab-Gabe nicht an die Wirksamkeit des Therapiestandards heranreicht, führt die randomisierte PHARE-Studie vor Augen. Den bereits beim ESMO 2012 präsentierten Ergebnissen zufolge konnte die Nichtunterlegenheit einer sechsmonatigen Trastuzumab-Behandlung gegenüber der Applikation über ein Jahr in Bezug auf das DFS nicht nachgewiesen werden4.
Prof. Dr. Xavier Pivot, Universitätsklinik Besançon, Frankreich, stellte nun eine Subgruppenanalyse im Hinblick auf Hormonrezeptorstatus und Art der Verabreichung (sequenziell oder konkomitant zur Chemotherapie) vor5. Auch diese Auswertung ergab keine positiven Ergebnisse. Pivot schränkte ein, dass vor allem die Subgruppe mit sequenzieller Therapie und östrogenrezeptornegativen Tumoren für den fehlenden Nachweis der Nichtunterlegenheit ausschlaggebend sein dürfte. „Wir sollten andere Studien zur Dauer der Trastuzumab-Therapie im adjuvanten Setting abwarten, bevor wir definitive Schlüsse ziehen.“

Ressourcensparende Injektion

In der randomisierten Phase-II-Untersuchung PrefHer steht die Akzeptanz der neuen subkutanen Formulierung von Trastuzumab durch die Patienten und das Gesundheitspersonal im Mittelpunkt. Als Substudie wurde in ausgesuchten Ländern eine prospektive Time-and-Motion-Studie initiiert, in welcher der ressourcensparende Effekt der subkutanen Gabe gegenüber der intravenösen Verabreichungsform evaluiert wird. Gemäß der Analyse von De Cock et al. hatte die subkutane Applikation in Dänemark und Frankreich eine Verkürzung der aktiven Betreuungszeit durch Ärzte und Pflegepersonal um 28–34 % und der „Patient Chair Time“ (Zeitdauer, in welcher der Patient den Behandlungsstuhl okkupiert) um 68–69 % zur Folge6. Wie die Autoren betonen, führte der Ersatz der intravenösen durch die subkutane Gabe zu einer Erhöhung der Effizienz des Zentrums und des Personaleinsatzes ohne Einbußen im Bereich von Wirksamkeit und Sicherheit. Die Gesamtergebnisse der PrefHer-Studie werden für das erste Quartal 2013 erwartet.

 

1 Romond EH et al., N Engl J Med 2005; 353:1673–1684
2 Romond EH et al., SABCS 2012, oral presentation S5-5
3 Piccart-Gebhart MJ et al., SABCS 2012, oral presentation S5-2
4 Pivot X et al., ESMO 2012, Abstract Nr. LBA5_PR
5 Pivot X et al., SABCS 2012, oral presentation, S5-3
6 De Cock E et al., SABCS 2012, poster presentation P5-15-07