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Keynote-522 ist eine Phase-III-Studie mit Pembrolizumab plus Chemotherapie vs. Chemotherapie als neoadjuvante Therapie des frühen triple negativen Mammakarzinoms (TNBC) gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie im adjuvanten Setting.

Die Rationale für die Kombinationstherapie ist laut Peter Schmid, der die Studie am ESMO präsentierte, einerseits, dass Chemotherapie einen raschen Response bewirkt, aber auch Antigene freisetzt und den Tumor für das Immunsystem angreifbar macht. Aus frühen Studien mit Pembrolizumab ging bereits eine Aktivität beim TNBC hervor. In den USA wurde Pembrolizumab auf Basis der Studien Keynote-173 und I-SPY2 eine „Breakthrough Designation“ zuerkannt.

Neoadjuvante Chemotherapie ist der Therapiestandard für TNBC-Risikopatientinnen, jene, die einen pathologische Komplettremission (pCR) erreichen, haben eine gute Langzeitprognose, sodass dieser Endpunkt auch für eine beschleunigte Zulassung (accelerated approval) akzeptiert ist. Daten zum ereignisfreien Überleben sind allerdings erforderlich und müssen später nachgereicht werden. Primäre Endpunkte waren demnach die pCR-Rate und das ereignisfreie Überleben. 4 Zyklen Pembrolizumab (+ Chemotherapie) wurden neoadjuvant verabreicht, 9 Zyklen Pembrolizumab-Monotherapie nach dem chirurgischen Eingriff. 1147 Patientinnen wurden 2:1 in die Studie randomisiert, das aktuelle mediane Follow up beträgt 15 Monate. Als Ergebnis des primären Endpunktes konnte mit Pembrolizumab eine pCR-Rate von 64,8% vs. 51,2% (Kontrollarm) erreicht werden, was mit einem Unterschied von 13,6% signifikant besser war (Abb.).

Die Ergebnisse waren bei PD-L1-exprimierenden Tumoren zwar besser (höhere Ansprechraten, bei einem allerdings geringeren Unterschied zu Chemotherapie), die Wirkung war aber offensichtlich nicht vom PD-L1-Status abhängig. [Was myelosuppressive Chemotherapie bei einer vorbestehenden Immunantwort tatsächlich bewirkt, wurde in dem Zusammenhang als interessante Frage aufgeworfen.] Der Benefit war jedenfalls über eine Reihe an Subgruppen konsistent. Das ereignisfreie Überleben war zu diesem frühen Zeitpunkt mit einer Hazard Ratio 0,63 zugunsten von Pembrolizumab verbessert, das Signifikanzniveau damit aber noch nicht erreicht. Die geschätzte 18-Monate-EFS-Rate beträgt 91,3% mit Pembrolizumab plus Chemotherapie und 85,3% im Kontrollarm.

Abb.: Keynote-522

Fazit, Peter Schmid: Keynote-522 ist die erste prospektiv randomisierte Phase-III-Studie mit Pembrolizumab bei TNBC (und zugleich die erste Immuntherapiestudie bei frühem TNBC) im neoadjuvanten/adjuvanten Setting, hat eine signifikante Verbesserung der pCR-Rate um 13,6 Prozentpunkte erzielt und zeigt einen konsistenten Benefit durch verschiedene Subgruppen, unabhängig von der PD-L1-Expression. Zum Zeitpunkt dieser frühen Auswertung war das ereignisfreie Überleben im Trend besser (HR 0,63).

Die Phase-III-Studie wurde im New England Journal of Medicine publiziert >>

Quelle:

LBA8_PR – KEYNOTE-522: Phase III study of pembrolizumab (pembro) + chemotherapy (chemo) vs placebo (pbo) + chemo as neoadjuvant treatment, followed by pembro vs pbo as adjuvant treatment for early triple-negative breast cancer (TNBC). Peter Schmid (London, United Kingdom)

2019-10-04

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