Calcineurininhibitor als Immunsuppressivum

Charakterisierung und Anwendung

Ciclosporin ist ein vom Pilz Tolypocladium inflatum gebildetes hydrophobes zyklisches Polypeptid und besteht aus 11 Aminosäuren. Es gehört, wie auch Tacrolimus und Pimecrolimus, zu den Calcineurininhibitoren. Ciclosporin wirkt dabei hemmend auf die Freisetzung von Interleukin-2 (IL-2) aus den T-Helferzellen und unterdrückt nicht nur die humorale, sondern auch die zelluläre Immunreaktion.1 Die Substanz wird vor allem als Immunsuppressivum nach Organ- und Knochentransplantationen eingesetzt, um Abstoßungsreaktionen zu verhindern.2 Laut der S3-Leitlinie zur Therapie der Psoriasis vulgaris wird Ciclosporin auch zur Therapie bei mittel- bis schweren Formen der Psoriasis vulgaris eingesetzt.3 Weiters wird es bei therapieresistenter Uveitis mit Erblindungsgefahr, bei schweren Formen rheumatoider Arthritis und steroidresistentem nephrotischem Syndrom infolge glomerulärer Krankheiten angewandt.2 Ciclosporin ist in Form von Weichkapseln, Lösung, Augentropfen oder als Infusionslösung zugelassen.4

Wirkmechanismus

Nachdem Ciclosporin in die T-Zelle gelangt ist, bindet es dort mit hoher Affinität an das Ciclophilin, das ein Protein aus der Gruppe der Immunophiline ist. Dieser Ciclosporin-Ciclophilin-Komplex inhibiert die kalziumabhängige Protein-Phosphatase-Aktivität des Calcineurin-Calmodulin-Komplexes.

Der Calcineurin-Calmodulin-Komplex spaltet in der T-Zelle vom nukleären Faktor aktivierter T-Zellen (NF-AT) zwei Phosphatgruppen ab. Das hat zur Folge, dass die Aktivierung und Translokation des NF-AT in den Zellkern gehemmt wird und somit auch die IL-2-Synthese.2

Pharmakokinetik

Wenn Ciclosporin oral eingenommen wird, beträgt die Bioverfügbarkeit zwischen 20–50 %. 1,5 Stunden nach der Einnahme wird der maximale Blutspiegel erreicht. Ciclosporin wird überwiegend über die Cytochrom-P450-abhängige Oxidation in der Leber metabolisiert und über die Galle ausgeschieden. Eine individuelle Dosierung mittels Spiegelbestimmung im Vollblut ist für den Transplantationspatienten sehr wichtig, da ein erhöhter Spiegel nephrotoxisch wirkt und ein zu niedriger Spiegel zu einer erhöhten Wahrscheinlichkeit einer Abstoßungsreaktion führen kann.2, 4 Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen muss eine Dosisanpassung erfolgen.4, 5

Interaktionen

Ciclosporin sollte nicht mit anderen Calcineurininhibitoren wie Tacrolimus, fibrathaltigen Arzneimitteln (z. B. Fenofibrat) oder anderen nephrotoxisch wirkenden Arzneistoffen (z. B. Aminoglykoside, Ciprofloxacin, Trimethoprim et cetera) eingenommen werden, da die Nephrotoxizität erhöht ist. Wenn es unvermeidbar ist, solche Arzneistoffe zusätzlich zu Ciclosporin einzunehmen, muss der Serum-Kreatinin-Spiegel regelmäßig kontrolliert werden. Weiters ist eine gleichzeitige Einnahme mit anderen Immunsuppressiva nicht empfohlen, da es zur erhöhten Infektanfälligkeit und in seltenen Fällen zur Bildung von malignen Lymphomen kommen kann. Ciclosporin hemmt CYP3A4 und das P-Glykoprotein, dadurch können alle CYP3A4- oder P-Glykoprotein-Induktoren den Ciclosporinspiegel vermindern. Die gleichzeitige Einnahme von CYP3A4- oder P-Glykoprotein-Inhibitoren und Ciclosporin kann zu einer erhöhten Konzen­tration von Ciclosporin führen. Zu stark erhöhten Ciclosporinspiegeln – und zum damit einhergehenden hohen Risiko einer Nephrotoxizität – kommt es bei der gleichzeitigen Einnahme von Makrolidantibiotika, Azolantibiotika, Verapamil, Amiodaron und Diltiazem. Auch die gleichzeitige Einnahme von Grapefruitprodukten sollte während der Therapie unbedingt vermieden werden.4

Nebenwirkungen

Als sehr häufige Nebenwirkungen werden Tremor, Kopfschmerzen und Migräne beschrieben. Weiters kann es zu Hyperlipidämie, Hypertonie und Nierenfunktionsstörungen kommen. Häufig kommt es zu Parästhesien (Brennen in Händen und Füßen), gastrointestinalen Beschwerden oder Muskelkrämpfen.4

 

Hinweise

  • Bei Nieren- oder Leberfunktionsstörungen muss eine Dosisanpassung erfolgen.
  • Die Dosierung von Ciclosporin ist individuell an die Indikation und den Ciclosporinspiegel des Patienten anzupassen.
  • Ciclosporin ist ein CYP3A4- und P-Glykoprotein-Inhibitor und wechselwirkt daher mit sehr vielen anderen Medikamenten. Ein sorgfältiges Medikamentationsmanagement ist unabdingbar.
  • Die meisten Nebenwirkungen sind dosisabhängig und reversibel.

 


Literatur:

  1. Mutschler E, Geisslinger G, Kroemer H et al, Mutschler Arzneimittelwirkungen: Pharmakologie – Klinische Pharmakologie – Toxikologie, vollständig überarbeitete und erweiterte Auflage, Stuttgart, Deutschland: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 2012.
  2. Karow T, Lang-Roth R, Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 26. Aufl., Pulheim, Deutschland: Thomas Karow, 2018.
  3. Nast A, Boehncke WH, Mrowietz U et al., S3-Leitlinie zur Therapie der Psoriasis vulgaris. Update 2011
  4. Gelbe Liste. In: Gelbe Liste, [online] https://www.gelbe-liste.de/wirkstoffe/Ciclosporin_2707 (letzter Zugriff 19. 1. 2021)
  5. Ciclosporin. In: www.dosing.de, [online] https://www.dosing.de/popup_niere.php?monoid=143 (letzter Zugriff 28. 1. 2021)
AutorIn: Mag. pharm. Sonja Maier

Apo-K 03|2021

Herausgeber: Ärztekrone VerlagsgesmbH
Publikationsdatum: 2021-02-19