Oraler TYK2-Inhibitor bei Psoriasis

In einer Phase-I-Studie mit 40 Psoriasis-Patienten wurden Sicherheit und Wirksamkeit nach 4-wöchiger Therapie mit dem TYK2-Inhibitor PF-06826647 untersucht. Von allen Patienten, die die Studie abschlossen, erreichten 9 Patienten, die täglich mit 100 mg PF-06826647 per os behandelt wurden, gegenüber der Placebogruppe mit 12 Patienten eine statistisch nichtsignifikante Gesamtreduktion des PASI-Scores um etwa 40 %. Patienten, die mit einer 400-mg-Dosis/Tag behandelt wurden (n = 11), erreichten eine klinische Verbesserung von fast 50 % mit statistischer Signifikanz gegenüber der Placebogruppe. 80 % der Teilnehmer in der 400-mg-Gruppe erreichten in Woche 4 PASI 75, und in beiden Verumarmen wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse beobachtet.

Die Daten zur transkriptionellen Signatur der läsionalen Haut zeigten, dass die 50 Gene mit der höchsten Expression zu Beginn der Studie nach 2 und 4 Wochen Therapie mit 400 mg PF-06826647 eine progressive Down-Regulation aufwiesen. Tatsächlich erreichten einige dieser Gene eine normalisierte Expression, ähnlich der Expression in nichtläsionaler Haut. Diese Ergebnisse bestätigten sich in der histologischen Analyse, die eine Reduktion der Hyperplasie, der Expression des Proliferationsmarkers Ki67 und der Infiltration von DC- und T-Zellen und damit des psoriatischen Phänotyps zeigte.
Eine Phase-II-Studie zu PF-06826647 wird derzeit durchgeführt.

Fazit: Die vorgestellten vielversprechenden Ergebnisse legen nahe, dass der TYK2-Inhibitor PF-06826647 eine sichere und wirksame Substanz zur oralen Therapie der Plaque-Psoriasis ist.

Wir erleben gerade die Blütezeit der antikörperbasierten Therapien mit Tausenden Psoriasis-Patienten, die derzeit eine „-mab”-Behandlung erhalten. Es werden zahlreiche klinische Studien durchgeführt, in denen neue Therapieansätze und molekulare Targets getestet werden. Mit zunehmendem Verständnis der Pathogenese der Psoriasis (s. mein Beitrag: Neue Behandlungsstrategien bei Psoriasis) wird jedoch deutlich, dass die gezielte Behandlung intrazellulärer Adaptorproteine wie TYK2 mit „simpleren“ chemischen Substanzen wie niedermolekularen Inhibitoren gewisse Vorteile gegenüber der Behandlung mit Biologika bieten kann. Die „typische” Pharmakokinetik, die orale/topische Verabreichung und – im Falle der TYK2-Inhibitoren – das Targeting von 2 Auslösern der Krankheit (Typ-I-IFN und IL-23) sind ermutigende Aspekte für einen neuen therapeutischen Ansatz bei Psoriasis mit dieser Art von Medikamenten.

Tehlirian C et al., FC03.08