Aktuell vom ADA: Was lernen wir aus CANVAS für die Niere?

Mit dem CANVAS-Studienprogramm1 wurde nach EMPA-REG OUTCOME2 eine weitere Outcome-Studie mit einem SGLT-2-Hemmer abgeschlossen. Die Ergebnisse wurden im Vorfeld mit besonderer Spannung erwartet, weil diese die Frage klären können, ob es sich bei der überraschenden Überlegenheit der Prüfsubstanz in EMPA-REG (Empagliflozin) im Hinblick auf kardiovaskuläre und renale Endpunkte um einen Klasseneffekt handelt.
Dem Focus-Thema entsprechend konzentriert sich der vorliegende Beitrag auf die renalen Ergebnisse, die von Dick de Zeeuw (Universität Groningen/NL) präsentiert wurden; die kardiovaskulären Daten werden im Kontext mit den im Rahmen des 77. Kongresses der Amerikanischen Diabetesgesellschaft ADA präsentierten Studienergebnissen im Rahmen eines ausführlichen Kongressberichtes in der nächsten Ausgabe von DIABETES FORUM diskutiert.

Kardiovaskuläre und renale Outcome-Studie

Die Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS)3 wurde bereits 2009 noch vor der FDA-Zulassung von Canagliflozin gestartet. Nach der auf den Zwischenergebnissen von CANVAS beruhenden Zulassung 2013 wurde die ebenfalls doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte CANVAS-Renal (CANVAS-R)4 initiiert, um einerseits die behördlichen Auflagen nach der Zulassung zu erfüllen und andererseits die Effekte der Substanz im Hinblick auf die Albuminurie zu untersuchen. Um die statistische Aussagekraft zu erhöhen, wurden die beiden Studien gemeinsam als CANVAS-Programm ausgewertet. Die Ergebnisse wurden am 12. 06. 2017 im Rahmen der 77th Scientific Sessions der ADA vorgestellt und Zeitgleich im New England Journal of Medicine publiziert.5
In das CANVAS-Programm wurden an 667 Zentren in 31 Ländern insgesamt 10.142 Patienten mit Typ-2-Diabetes und einem hohen kardiovaskulären Risiko eingeschlossen (davon 5.812 in CANVAS-R), wobei die Einschlusskriterien in beiden Studien identisch waren. Das Ende der Studie wurde mit dem Auftreten von mindestens 688 kardiovaskulären Ereignissen oder einer Beobachtungsdauer von etwa 78 Wochen für den letzten eingeschlossenen Teilnehmer festgelegt; die Beobachtungsdauer in CANVAS-R betrug 108 Wochen.
Die Arbeit entstand in Zusammenarbeit des Sponsors (Janssen Research & Development) mit einem akademischen Lenkungsausschuss und einer Vertrags-Forschungsorganisation (George Clinical) durchgeführt, die Analysen erfolgten unabhängig vom Sponsor und von George Clinical.

Vordefinierte renale Endpunkte: Als einer der sekundären Endpunkte der Studie wurde im Sinne eines Biomarker-Outcomes die Veränderung der Albuminurie (Albumin/Kreatinin-Ratio im Harn/UACR) definiert. Renale Schlüsselendpunkte, für die Zwischenergebnisse vorgestellt wurden, waren die Progression der Albuminurie (mehr als 30%iger Anstieg der Albuminurie und Übergang von Normoalbuminurie zu einer Mikroalbuminurie oder von Mikroalbuminurie zu Makroalbuminurie) sowie die Regression der Albuminurie entsprechend den Kriterien für die Progression. Weiters wurde ein renaler kombinierter Endpunkt aus anhaltender 40%iger eGFR-Verminderung bei mindestens 2 aufeinanderfolgenden Messungen, Bedarf für eine Nierenersatztherapie (Dialyse oder Transplantation oder anhaltende eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) oder renal bedingtem Tod definiert. Außerdem wurde die Gesamthospitalisierung untersucht.
Die Baseline-Patientencharakteristika waren in den beiden Studien vergleichbar. Nephrologisch relevant waren eine mittlere eGFR von 76,5 ml/min/1,73 m2 und eine mediane Albumin/Kreatinin-Ratio im Harn von 12,3 mg/g; 70 % der Teilnehmer hatten Normoalbuminurie, womit insgesamt von einer Population mit einem niedrigen renalen Risiko zu sprechen ist. 22,6 % der Teilnehmer hatten zu Studienbeginn eine Mikroalbuminurie, 7,6 % eine Makroalbuminurie und 65,6 % eine kardiovaskuläre Erkrankung in der Vorgeschichte. 80 % wurden bereits im Vorfeld mit einem ACE-Hemmer oder ARB behandelt.

Studienmedikation: Die Patienten in CANVAS-R erhielten zusätzlich zu ihrer bestehenden Therapie randomisiert im Verhältnis 1 : 1 entweder Canagliflozin 100 mg oder Placebo. Die Canagliflozin-Dosis konnte bei Bedarf auf 300 mg erhöht werden, was bei 71,4 % der Patienten der Fall war.

Renale Ergebnisse

Die Auswertung ergab die Überlegenheit von Canagliflozin, verabreicht zusätzlich zur bestehenden Therapie, die auch ACE-Hemmer bzw. ARB beinhaltete, im Vergleich zur Zugabe von Placebo im Hinblick auf alle präspezifizierten Endpunkte. So kam es in der Canagliflozin-Gruppe im Vergleich zu Placebo durchschnittlich zu einer um 18 % stärkeren Senkung der Albumin/Kreatinin-Ratio (95%-KI –16 bis –20); der Effekt war umso stärker, je stärker die Albuminurie ausgeprägt war (Abb. 1). Eine Progression der Albuminurie war bei Patienten unter Canagliflozin seltener zu beobachten, wobei die Effekte in CANVAS-R stärker ausgeprägt waren als in CANVAS (Hazard Ratio/HR in CANVAS-R 0,64; 95%-KI 0,57 bis 0,73). Insgesamt betrug die HR 0,73; 95%-KI 0,67 bis 0,79 (Abb. 2). Im Gegenzug kam es unter Canagliflozin auch häufiger zu einer Regression der Albuminurie (HR 1,70; 95%-KI 1,51 bis 1,91; Abb. 3). Auch der kombinierte Endpunkt trat unter Canagliflozin seltener ein als unter Placebo (HR 0,60; 95%-KI 0,47 bis 0,77; Abb. 4). Umgerechnet auf die Inzidenz des kombinierten Endpunktes pro 1.000 Patienten in 5 Jahren bedeutet dies eine Verringerung um 17 Patienten, wie David R. Matthews (University of Oxford/UK) im Hinblick auf die klinische Relevanz erläuterte.
Bezüglich der renalen Sicherheit von Canagliflozin demonstrierte Vlado Perkovic (Sydney/AUS) neben anderen Sicherheitsdaten, dass die Behandlung mit Canagliflozin in allen untersuchten renalen Kategorien zu weniger unerwünschten Ereignissen führte als die Zugabe von Placebo (Abb. 5).

 

Renale Protektion und Sicherheit

Zusammenfassend sprach sich de Zeeuw dafür aus, dass anhand der erhobenen Daten für Canagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mit einem hohen kardiovaskulären Risiko, die bereits mit einem ACE-Hemmer bzw. ARB behandelt werden, ein potenzieller renoprotektiver Effekt von Canagliflozin anzu­nehmen ist.
Auch die renale Sicherheit von Cana­gliflozin wurde eindrücklich gezeigt.
Die Gesamtheit der im Vergleich zu Placebo vorteilhaften renalen Ergebnisse stützt die Annahme eines möglichen Klasseneffekts der SGLT-2-Hemmer im Hinblick auf die Nephroprotektion. Weitere Einblicke erwartet man sich von der noch laufenden CREDENCE-Studie, die den Einfluss von Canagliflozin auf klinische Nierenparameter bei Patienten mit bereits bestehender diabetischer Nephropathie untersucht.6

 

1 Neal et al., Diabetes Obes Metab, 2017 February 28; [Epub ahead of print]
2 Zinman et al., N Engl J Med, 373:2117, 2015
3 Neal et al., Am Heart J 166:217, 2013
4 Neal et al., Diabetes Obes Metab 19:387, 2017
5 Neal et al., N Engl J Med 2017, DOI: 10.1056/NEJMoa1611925
6 NCT02065791