Glykämische Kontrolle bei diabetischer Nephropathie – Welche Zielwerte, welche Antidiabetika, welche Dosierung?

Obwohl die Inzidenz dialysepflichtiger Niereninsuffizienz als Folge einer diabetischen Nierenerkrankung im letzten Jahrzehnt tendenziell rückläufig ist, waren 2013 in Österreich 26 % der Neuzugänge zur Dialyse Diabetiker (23 % Typ-2-Diabetes, 3 % Typ-1-Diabetes). Bei knapp 50 % aller Dialyseneuzugänge sind Diabetes und/oder Hypertonie die führenden Ursachen eines terminalen Nierenversagens (ESRD).1 Relativ betrachtet sind bei Diabetikern kardiovaskuläre und renale Folgeschäden in den Jahren 1990 bis 2010 stärker zurückgegangen als bei Nichtdiabetikern.2 Verbesserungen der glykämischen Kontrolle, der Blutdruckeinstellung und der Lipide sowie der breite Einsatz einer RAAS-Blockade mit ACE-Hemmern und AT1-Rezeptorblockern haben zu diesem Trend maßgeblich beigetragen.

Stellenwert der glykämischen Kontrolle

Trotz zunehmend besserer Kenntnis pathophysiologischer Ursachen und verschiedener Signaltransduktionswege im Rahmen der Entstehung und Progression der diabetischen Nephropathie sind innovative Therapieansätze in klinischen Studien bisher bedauerlicherweise gescheitert. Die optimierte Kontrolle des Blutzuckers, Blutdruckes sowie die Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) stellen auch weiterhin im klinischen Alltag die wesentlichen Maßnahmen dar, um sowohl das Neuauftreten als auch das Fortschreiten der diabetischen Nierenerkrankung hintanzuhalten.

Typ-1-Diabetes: Am besten lässt sich der Einfluss der Glykämie als initial dominierender Pathomechanismus auf renale Folgeschäden bei Typ-1-Diabetes zeigen. In der achtzehnjährigen Nachbeobachtungsphase der DCCT-Studie (EDIC) konnte eindrucksvoll demonstriert werden, dass durch eine initial gute glykämische Kontrolle über 6,5 Jahre (HbA1c 7,3 vs. 9,1 %) trotz Annäherung der HbA1c-Werte nach Studien­ende auf ca. 8 % nicht nur das Neuauftreten einer höhergradigen Albuminurie (> 300 mg/24 h) um 84 %, sondern auch das Auftreten einer renalen Insuffizienz (definiert als eGFR < 60 ml/min) und Dialysepflichtigkeit um jeweils 50 % reduziert werden konnte (Letztere allerdings nicht signifikant).3

Typ-2-Diabetes: In ähnlicher Weise konnte dieser Effekt des „glycemic memory“ auch bei neu diagnostizierten Typ-2-Diabetikern in der UKPDS bestätigt werden (HbA1c 7,0 vs. 7,9 % über ca. 10 Jahre). Die Reduktion des kombinierten mikrovaskulären Endpunktes von 25 % blieb in der Nachbeobachtungsphase trotz Angleichung der HbA1c-Werte bereits ein Jahr nach Studienende über weitere 10 Jahre erhalten. Zusätzlich zeigte sich auch eine ursprünglich nichtsignifikante Reduktion des Myokardinfarktes und des diabetesassoziierten Todes um 15 bzw. 17 %.4

Bei Typ-2-Diabetikern mit Diabetesdauer von bereits 8–11 Jahren und makrovaskulären Komorbiditäten bei mehr als einem Drittel der Patienten konnte bei insgesamt über 21.000 Typ-2-Diabetikern weder in der ACCORD- noch in der ADVANCE-Studie ein kardiovaskulärer Benefit einer allzu stringenten Blutzuckereinstellung gezeigt werden.5, 6 In der ACCORD-Studie (Ausgangs-HbA1c 8,1 %) fand sich bei deutlich erhöhter dreifacher Hypoglykämierate bei jenen Patienten mit HbA1c 6,4 % vs. 7,5 % sogar eine signifikante Erhöhung der Gesamtmortalität um 22 % sowie der kardiovaskulären Mortalität um 35 %.5

Betreffend die mikrovaskulären Diabetesfolgen war allerdings in der ADVANCE-Studie bei einem mittleren Follow-up von 5 Jahren ein Benefit der strengeren glykämischen Kontrolle (HbA1c 6,5 % vs. 7,3 %) im Sinne einer 21%igen Reduktion des Neuauftretens bzw. einer Verschlechterung der Nephropathie feststellbar.6 Ähnliche Ergebnisse hinsichtlich Nephropathie zeigte auch die ACCORD-Studie.7 In der ADVANCE-­ON-Studie fand sich in der Nachbeobachtungsphase von weiteren 5,4 Jahren trotz Angleichung der HbA1c-Werte auf 7,3 % auch eine 46%ige Reduktion einer terminalen Niereninsuffizienz (53 vs. 29 Patienten, NNT 230).8

In einer Kohortenstudie mit ca. 23.000 Typ-2-Diabetikern mit einer eGFR < 60 ml/min und einem medianen Follow-up von 46 Monaten wurden verschiedene makrovaskuläre und renale­ Outcome-Parameter untersucht.9 Im CKD-Stadium 3 zeigte sich bei einem HbA1c > 9 % vs. < 7 % ein signifikant erhöhtes Risiko einer terminalen Niereninsuffizienz bzw. einer Verdoppelung des Serum-Kreatinins (HR 2,52 bzw. 1,77). Dieser Effekt war bei Patienten im CKD-Stadium 4 lediglich für die Verdoppelung des Kreatininwertes mit einer HR von 1,4 noch signifikant, nicht jedoch für das ESRD-Risiko. Durch diese Beobachtung wird nahegelegt, dass das nephroprotektive Potenzial einer stringenten Blutzuckereinstellung mit Abnahme der exkretorischen Nierenfunktion an Bedeutung abnimmt. In einer koreanischen Kohorte von ca. 4.500 Diabetikern fand sich hingegen über 6 Jahre ein vierfach erhöhtes Risiko einer dialysepflichtigen Niereninsuffizienz bei HbA1c > 7,5 % vs. < 6,5 % unabhängig vom CKD-Stadium, wobei allerdings lediglich zwischen einer eGFR unter bzw. über 60 ml/min unterschieden wurde und keine detailierten Angaben für die CKD-Stadien 3 + 4 vorliegen.10

Empfehlungen: Auch in dem rezent überarbeiteten Positionspapier der ADA und der EASD wurde neuerlich eine individualisierte Festlegung des HbA1c-Zielbereiches unter Mitberück­sichtigung der Diabetesdauer, der Komorbiditäten, des Hypoglykämierisikos und der Lebenserwartung empfohlen. Das empfohlene HbA1c-Ziel variiert dabei von < 6,5 % bis < 8 % je nach Risikoprofil.11
In einer retrospektiven Kohorte zeigte sich bei Diabetikern mit Niereninsuffizienz eine Verdoppelung des Risikos schwerer Hypoglykämien im Vergleich zu Nierengesunden.12 Die Ursachen für diese Risikoerhöhung sind multifaktoriell, vor allem durch eine Abnahme der endogenen Insulin-Clearance, Abnahme der Clearance antidiabetischer Medikation, Abnahme der renalen Glukoneogenese und oft Inappetenz sowie Malnutrition bei fortgeschrittener CKD bedingt. In der bereits erwähnten ACCORD-Studie, in welcher ca. ein Drittel der Patienten eine CKD aufwies (davon 23 % eGFR < 60 ml/min), war unter der strengeren glykämischen Kontrolle (HbA1c 6,5 % vs. 7,3 %) eine um 31 % höhere Gesamt- und um 41 % höhere kardiovaskuläre Mortalität zu beobachten, während dies bei Nierengesunden nicht festzustellen war.13 Ein Anstieg des Hypoglykämierisikos sowie der Mortalität konnte ganz rezent auch anhand einer taiwanesischen Versicherungsdatenbank bei Dialysepatienten bestätigt werden.14 Ein HbA1c-Zielkorridor von 7–8 % scheint bei Dialysepatienten mit Diabetes mit der geringsten Mortalität vergesellschaftet zu sein.15 Hypoglykämierisiko, Komorbiditäten, Lebenserwartung und Diabetesdauer werden auch in den rezenten Praxisempfehlungen der ERA-EDTA betreffend die HbA1c-Zielwerte bei einer eGFR < 45 ml/min mitberücksichtigt (Abb.).16

 

 

Resümee glykämische Kontrolle: Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass sowohl bei Typ-1- als auch Typ-2-Diabetikern eine strikte glykämische Kontrolle unabhängig von der Diabetesdauer hinsichtlich des Auftretens einer Niereninsuffizienz nephroprotektiv ist. Mit zunehmender Einschränkung der exkretorischen Nierenfunktion scheint allerdings das nephroprotektive Potenzial abzunehmen. Während somit in der Primärprävention niedrigere HbA1c-Werte < 6,5–7 % zu fordern sind, muss in der Sekundärprävention bei Abnahme des renalen Benefits und Zunahme des Hypoglykämierisikos sowie kardiovaskulärer Sicherheitsbedenken eine strikte Risiko-Nutzen-Abwägung einer stringenten Blutzuckereinstellung erfolgen.

Auswahl und Dosierung von Antidiabetika

Bei der Auswahl der antidiabetischen Therapie ist neben einer Therapieeskalation zur Erreichung der erwähnten individuellen HbA1c-Ziele auch das Hypoglykämierisiko antidiabetischer Substanzen als Folge einer Kumulation bei renaler Elimination und/oder renalem Metabolismus mitzuberücksichtigen. Entsprechende Dosisreduktionen bzw. Kontraindikationen bei GFR-Abnahme sind daher von Bedeutung.

Metformin: Da bei milder bis moderat eingeschränkter Nierenfunktion die gemessenen Metformin-Plasmaspiegel nur in einem akzeptablen Ausmaß ansteigen und auch in Registerdaten Metformin bis zur einer eGFR von 30 ml/min kein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko aufweist, wurde in verschiedenen Guidelines die strenge Kontraindikation für Metformin bei einer eGFR < 60 ml/min zunehmend relativiert.17 Da außerdem unter Metformin-Therapie auch ein Benefit hinsichtlich Mortalität bis zu einer eGFR von 45 ml/min postuliert wird, wurde in einem rezenten Statement der EMA vom 14. 10. 2016 eine Therapie bis 30 ml/min als sicher eingestuft, wobei nach derzeitigen Empfehlungen bei einer eGFR < 45 ml/min die Metformin-Dosis auf 2 x 500 mg/d reduziert werden soll.
Die Umsetzung dieser etwas großzügigeren Verwendung von Metformin bei CKD setzt allerdings eine stabile exkretorische Nierenfunktion voraus. Im Falle additiver Faktoren, wie einer akuten Nierenfunktionsverschlechterung, labiler Nierenfunktion oder bei Zustandsbildern mit potenziell erhöhter Laktatbildung (schwere Infekte mit Sepsis, hypoxische Zustände bei pulmonalen und kardialen Erkrankungen, größere chirurgische Eingriffe usw.), sollte aufgrund des erhöhten Laktazidoserisikos Metformin auch weiterhin abgesetzt werden!18

Sulfonylharnstoffe: Aufgrund der Gefahr schwerer und protrahierter Hypoglykämien sollten Sulfonylharnstoffe bei eingeschränkter Nierenfunktion nur mit Vorsicht eingesetzt werden. Das geringste Hypoglykämierisiko birgt Gliclazid, auch die Datenlage zur kardiovaskulären Sicherheit scheint am günstigsten zu sein.19, 20 Auch Gliclazid sollte bei CKD allerdings in niedriger Dosierung begonnen und alle 4 Wochen langsam dosistitriert werden.

Insulin: Da auch die renale Clearance von exogenem Insulin bei eingeschränkter Nierenfunktion abnimmt, muss zwecks Vermeidung von Hypoglykämien eine Dosisreduktion erfolgen.
Auch hinsichtlich der Pharmakokinetik moderner kurz- und langwirksamer Insulinanaloga existieren Unterschiede. Die Area under the Curve (AUC) des kurzwirksamen Insulinanalogons Aspart (NovoRapid®) und das langwirksame Insulin­analogon Degludec (Tresiba®) ist vom Ausmaß der GFR-Einschränkung weitgehend unabhängig.21, 22
Andere langwirksame Insulinanaloga wie Glargin (Lantus®) und Detemir (Levemir®) bedürfen hingegen einer ca. 25–30%igen Dosisreduktion bereits bei einer eGFR < 60 ml/min. Ebenso ist auch beim kurzwirksamen Humaninsulin (Actrapid®) und dem kurzwirksamen Analogon Lispro (Humalog®) im Unterschied zu Aspart (NovoRapid®) eine Dosisreduktion erforderlich, wie bei Typ-1-Diabetikern mit CKD gezeigt werden konnte.23

Pioglitazon: Der Vorteil liegt vor allem in der hepatalen Elimination und somit Verwendbarkeit in allen CKD-Stadien ohne Notwendigkeit zur Dosisreduktion. Außerdem ist Pioglitazon die einzige Substanz, mit der bei einer eGFR < 30 ml/min und somit Kontraindikation gegenüber Metformin die Insulinresistenz bei Typ-2-Diabetes günstig beeinflusst werden kann. Dem stehen allerdings eine erhöhte Frakturrate bei Frauen und die Neigung zu Natrium- und Flüssigkeitsretention mit Kontraindikation bei Herzinsuffizienz gegenüber.24, 25 Bezüglich Pankreas- und Prostatakarzinomrisiko sind weitere Beobachtungen notwendig, ein erhöhtes Blasenkrebsrisiko wird nach wie vor diskrepant diskutiert.26–28

DPP-4-Hemmer: Im Gegensatz zu Insulin und Sulfonylharnstoffen bergen DDP-4-Hemmer aufgrund ihrer lediglich postprandial bedarfsorientierten insulinotropen Wirkung ein vernachlässigbares Hypoglykämierisiko und führen zu keiner Gewichtszunahme. Auch die kardiovaskuläre Sicherheit aller Vertreter dieser Substanzklassen ist sehr gut dokumentiert.29–32 Alle DPP-4-Hemmer können ohne Erhöhung des Hypoglykämierisikos und unter Beibehaltung der HbA1c-senkenden Wirkung bis zum CKD-Stadium 5 gegeben werden. Linagliptin bedarf keiner Dosisreduktion, Vildagliptin und Saxagliptin müssen einmalig bei einer eGFR von 50 ml/min um 50 % reduziert werden, bei Sitagliptin und Alogliptin ist eine nochmalige Dosisreduktion bei einer eGFR von 30 ml/min um weitere 50 % notwendig. Vorsicht ist bei CKD-Patienten bei Verwendung von Metformin-Kombinationspräparaten geboten.

GLP-1-Analoga: Diese bis dato noch ausschließlich subkutan zu applizierende Substanzklasse zeichnet sich bei Nierengesunden durch gute HbA1c-Senkung, vernachlässigbares Hypoglykämierisiko und eine effektive Gewichtsreduktion aus. Für Liraglutid konnte zudem in der LEADER-Studie eine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse, der Mortalität und des Neuauftretens einer höhergradigen Albuminurie gezeigt werden, wobei 21 % des Gesamtkollektivs eine eGFR von 30–60 ml/min aufwiesen.33
Bei höhergradiger CKD ist die Datenlage zu den GLP-1-Analoga allerdings spärlich, bei eGFR < 30 ml/min sind derzeit alle Vertreter dieser Substanzklasse nicht mehr empfohlen. Aus pharmakokinetischer Sicht ist die AUC von Liraglutid (Victoza®) weitgehend unabhängig von der GFR.34 Die Effektivität der HbA1c-Senkung ohne gesteigertes Hypoglykämierisiko unter Beibehaltung des gewichtsreduzierenden Effektes bleibt auch im CKD-Stadium 3 aufrecht, dies allerdings bei vermehrten Therapieabbrüchen aufgrund gastrointestinaler Nebenwirkungen.35

SGLT-2-Hemmer: Diese jüngste Substanzklasse unter den oralen Antidiabetika führt bei erhaltener Nierenfunktion über eine Hemmung der tubulären Natrium- und Glukoserückresorption im proximalen Tubulus zu einer iatrogenen Glukosurie mit Ausscheidung von ca. 60–80 g Glukose pro Tag mit konsekutiver HbA1c-Senkung, Gewichtsreduktion von 3–5 kg und einer Blutdrucksenkung bis zu 5 mmHg systolisch. Neben einer milden diuretischen Wirkung ist v. a. bei Frauen auf ein ca. 3–4-fach erhöhtes Risiko für Genitalinfekte zu achten. Dapagliflozin (Forxiga®) ist ab einer eGFR < 60 ml/min nicht empfohlen, Empagliflozin (Jardiance®) und Canagliflozin (Invokana®) sollte bei einer eGFR < 60 ml/min nicht mehr neu begonnen und ab einer eGFR < 45 ml/min abgesetzt werden.
Neben der glykämischen Wirkung, fehlendem Hypoglykämierisiko und der erwähnten Gewichtsreduktion konnte für Empagliflozin unabhängig vom HbA1c in der EMPA-REG OUTCOME-Studie bei Patienten mit langer Diabetesdauer und kardiovaskulären Komorbiditäten bereits innerhalb weniger Monate eine eindrucksvolle Reduktion kardiovaskulärer Endpunkte und auch der Gesamtmortalität im Ausmaß von ca. einem Drittel gezeigt werden.36 Bemerkenswert ist auch das nephroprotektive Potenzial von Empagliflozin mit Reduktion des Neuauftretens bzw. der Progression der Nephropathie um 39 % und Verdoppelung des Kreatininwertes um 44 % innerhalb von 3,1 Jahren.37 Unterstützt werden diese kardiovaskulären und renalen Ergebnisse durch die Daten der erst ganz rezent publizierten CANVAS-Studie, die einen günstigen Klasseneffekt der SGLT2-Hemmer wahrscheinlich erscheinen lassen38. Erwähnenswert ist allerdings ein beobachtetes höheres Amputations- und Frakturrisiko unter Canagliflozin.

Resümee antidiabetische Therapie: Bei der Auswahl der antidiabetischen Therapie müssen das Hypoglykämierisiko und das Nebenwirkungsprofil der verschiedenen Substanzklassen sowie die Notwendigkeit zur Dosisreduktion bzw. etwaige Kontraindikationen bei GFR-Abfall mitberücksichtigt werden. Sulfonylharnstoffe sollten weitgehend vermieden werden, DPP-4-Hemmer sind auch bei hochgradig eingeschränkter Nierenfunktion die sicherste Therapieoption. Im Falle einer notwendigen Insulintherapie ist auch hier auf das Hypoglykämierisiko zu achten. Aus nephroprotektiver Sicht sind nach derzeitiger Datenlage SGLT-2-Hemmer (v. a. Empagliflozin; s. o.) am vielversprechendsten, jedoch scheinen auch GLP-1-­Analoga (v. a. Liraglutid), DDP-4-Hemmer und Pioglitazon diesbezüglich günstig zu sein.

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