Follow-up-Ergebnisse zu ACCORD und DIGAMI-2 – Ursprüngliche Trends bleiben erhalten

ACCORD: Keine Pauschalempfehlung für aggressive Blutzuckerkontrolle

Wenngleich eine Fülle von epidemiologischen Daten einen engen Zusammenhang zwischen chronischer Hyperglykämie und erhöhtem makrovaskulärem Risiko bei Typ-2-Diabetes nahelegt, ist der Nachweis, dass die antidiabetische Therapie die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität in relevanter Weise reduzieren kann, bis heute nur in wenigen Fällen gelungen. Vor diesem Hintergrund wurde die „Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Study1 konzipiert, um mittels einer engagierten therapeutischen Zielsetzung (HbA1c-Ziel < 6 % in der intensiviert behandelten Gruppe versus 7–7,9 % in der Kontrollgruppe) und unter massivem Einsatz fast des gesamten heutigen antidiabetischen Armamentariums den Nutzen der Blutzuckersenkung zu belegen.

Studienabbruch wegen erhöhter Gesamtmortalität

Für die ACCORD-Studie wurden 10.251 Patienten mit Typ-2- Diabetes in den USA und in Kanada rekrutiert und in einem mehrfach-faktoriellen Design jeweils einer intensivierten oder konventionellen antidiabetischen, antihypertensiven sowie lipidsenkenden Therapie zugeführt. Die Teilnehmer waren bei Studieneintritt im Durchschnitt 62 Jahre alt, die mittlere Diabetesdauer lag bei 10 Jahren, das Baseline-HbA1c bei 8,1 % und der Anteil der Patienten mit manifester kardiovaskulärer Vorerkrankung bei 35 %. Der primäre Endpunkt umfasste erstmalige nichtfatale Myokardinfarkts oder Schlaganfälle sowie kardio vaskuläre Todesfälle.
Obwohl der Blutzuckerarm der
ACCORD mit 5,6 Jahren angesetzt war, musste die intensivierte antidiabetische Intervention nach einer mittleren Beobachtungsdauer von 3,5 Jahren aufgrund vermehrter Todesfälle in dieser Gruppe (5 % versus 4 % in der Kontrollgruppe) abgebrochen werden. Laut Erstpublikation der Studie führte die intensivierte antidiabetische Therapie in diesem Zeitraum zu einer nicht signifikanten Reduktion des primären Endpunktes (Hazardratio [HR] = 0,90; p = 0,16), gleichzeitig aber zu einem signifikanten Anstieg der Gesamtmortalität (HR = 1,22; 0,04) und der kardiovaskuären Mortalität (HR = 1,35; p = 0,02). Demgegenüber trat die Reduktion nichtfataler Myokardinfarkte um 24 % (HR = 0,76; p = 0,004) in den Hintergrund1.

Umstellung auf Standardtherapie ändert wenig

Im Gegensatz zum Blutzuckerarm wurden der Blutdruck und der Lipidarm der ACCORD-Studie planmäßig zu Ende geführt, wobei die bis dahin intensiviert antihyperglykämisch behandelten Patienten auf das Protokoll der Glykämie-Standardgruppe umgestellt wurden. Alle für die Glykämiekontrolle relevanten Parameter wurden bis zum regulären Studienende erfasst. Die Ergebnisse liegen seit März 2011 in publizierter Form vor2.
Der Vergleich der kardiovaskulären Outcomes zum Zeitpunkt der Umstellung nach durchschnittlich 3,7 Jahren sowie gegen Ende der Nachbeobachtung nach 5 Jahren
(Abb. 1) zeigt in allen wichtigen Punkten gleichbleibende Trends (geringe Abweichungen zur Erstpublikation folgen aus den leicht unterschiedlichen Beobachtungszeiträumen). Dies ist insofern bemerkenswert, als in den 17 Monaten der Nachbeobachtung sich sich die HbA1c-Werte der intensiviert behandelten Gruppe jenen der Kontrollgruppe deutlich annäherten (von 6,6 % auf 7,4 % im Vergleich zu 7,7–7,8 % unter Standardtherapie) und die Raten schwerer Hypo – glykämien in beiden Gruppen vergleichbar waren.

Schlussfolgerungen der Autoren: Bei Patienten mit lang andauerndem schlecht kontrolliertem Typ-2-Diabetes und entsprechender kardiovaskulärer Risikoexposition, jedoch guter Blutdruck- und Lipideinstellung, kann eine Blutzuckerkontrolle mit den in der ACCORD-Studie verfolgten Zielen und therapeutischen Strategien weiterhin nicht empfohlen werden. Über die zugrunde liegenden Ursachen der erhöhten kardiovaskulären und der Gesamtmortalität der intensiviert antidiabetisch behandelten Patienten liefert die Fünfjahresauswertung zum bisher Bekannten3 –5 keine neuen Informationen.

 

DIGAMI/DIGAMI-2: Umkehrung der Ausgangshypothese

Die „Diabetes Mellitus Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI) 2 Study“6 war als Nachfolgestudie zu DIGAMI-1 gestartet worden, die gezeigt hatte, dass Diabetespatienten, die in der Akutphase nach Myokardinfarkt eine intravenöse Insulin-Glukose-Infusion und anschließend eine mehrmonatige Insulintherapie erhielten, gegenüber „usual care“ eine signifikant bessere Überlebensprognose haben7. DIGAMI-2 sollte diese Ergebnisse bestätigen und darüber hinaus klären, ob mit einer oralen antidiabetischen Therapie (Sulfonylharnstoff oder Metformin) im Anschluss an die Akutphase ein ähnlicher Benefit erzielt werden kann.
In
DIGAMI-2 wurden 1.235 Patienten mit Typ-2-Diabetes inkludiert, die wegen eines Myokardinfarkts hospitalisiert worden waren. Die Teilnehmer wurden nach intravenöser Insulintherapie in der Akutphase randomisiert einer zielwertorientierten subkutanen Insulintherapie (Gruppe 1) oder einer oralen Diabetestherapie (Gruppe 2) zugeführt; eine dritte Gruppe erhielt wie schon in DIGAMI-1 eine konventionelle Therapie nach lokalem Standard.

Intensivierte Insulintherapie nicht überlegen

Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 2,1 Jahren war die Gesamtmortalität in der am intensivsten behandelten Gruppe 1 weder im Vergleich zur Gruppe 2 noch zur Gruppe 3 signifikant reduziert. Auch bezüglich der nichttödlichen Myokardinfarkte und Schlaganfälle gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Diese für viele unerwarteten Ergebnisse wurden allerdings darauf zurückgeführt, dass weniger als die Hälfte der Patienten in Gruppe 1 protokollgemäß behandelt wurden und die Blutzuckerunterschiede zwischen den Gruppen vernachlässigbar waren. Hingegen ergaben gruppenübergreifende epidemiologische Analysen sehr wohl einen Einfluss der Blutzuckerkontrolle auf die Prognose der Patienten6.

Der Vergleich spricht für Metformin

In der 2008 publizierten Post-hoc-Analyse der DIGAMI-2Daten deutete sich erstmals an, dass sich die Insulintherapie im Vergleich zu oralen Therapieregimes – und insbesondere zu Metformin – bei diabetischen Infarktpatienten sogar negativ auswirken könnte8. Bestätigt wird dieser Trend durch eine aktuelle Publikation der DIGAMI-2-Studiengruppe9, für die ein Grossteil der ursprünglichen Studienteilnehmer (n = 1.145) über einen Zeitraum von bis zu 8,1 (median 4,1) Jahren nachbeobachtet wurde. Zwar sind im Hinblick auf das Gesamtüberleben weiterhin keine signifikanten Gruppenunterschiede zwischen den Behandlungsansätzen feststellbar (insgesamt verstarben 31 % der Teilnehmer, davon 72 % infolge von kardiovaskulären Erkrankungen), allerdings traten unter fortgesetzter Insulintherapie signfikant mehr nicht fatale kardiovaskuläre Ereignisse (Odds Ratio = 1,89, 95% CI: 1,35–2,36; p = 0,0002) und tendenziell mehr Todesfälle im Zusammenhang mit Krebserkrankungen (HR = 1,77; 95% CI: 0,87–3,61; p = 0,11) auf als unter oraler Diabetestherapie. Im Gegensatz dazu hatten Patienten, die nach der akuten Postinfarktphase auf Metformin umgestellt worden waren, im Vergleich zum restlichen Kollektiv ein signifikant niedrigeres Risiko für Gesamtmortalität (HR = 0,65; p = 0,01) und krebsassoziierte Mortalität (HR = 0,25; p = 0,02; Abb. 2).

Schlussfolgerung der Autoren: Bei allen mit exporativen Post-hoc-Analysen verbundenen Einschränkungen weist das Langzeit-Follow-up der DIGAMI-2-Studie darauf hin, dass die Wahl der antidiabetischen Therapie prognostische Bedeutung hat. Die ursprüngliche Beobachtung, dass eine anhaltende intensivierte Insulintherapie gegenüber der Umstellung auf orale Antidiabetika nach Spitalsentlassung die Prognose nicht verbessert, scheint bestätigt. Nichtfatale kardiale Ereignisse, aber auch tumorbedingte Todesfälle könnten insbesondere im Vergleich zu Metformin sogar häufiger auftreten.

 

1 ACCORD Study Group, N Engl J Med 358:2545, 2008
2 ACCORD Study Group, N Engl J Med 364:818, 2011
3 Calles-Escand—n et al.,
Diabetes Care 33:721, 2010
4 Riddle et al.; ACCORD Investigators,
Diabetes Care 33:983, 2010
5 Bonds et al.,
BMJ 340:b4909
6 Malmberg et al.; DIGAMI 2 Investigators,
Eur Heart J. 26:650, 2005
7 Malmberg et al.,
J Am Coll Cardiol 26:57, 1995
8 Mellbin et al.; DIGAMI 2 Investigators,
Eur Heart J 2008 29:166, 2008
9 Mellbin et al.; DIGAMI 2 Investigators,
Diabetologia, 2011 Feb 26 [Epub ahead of print]

KOMMENTAR:

Blutzuckerkontrolle muss früher ansetzen

Die Nachbeobachtungen von ACCORD und DIGAMI-2 liefern wichtige Erkenntnisse für den klinischen Alltag der Patientenbetreuung. Im Fall der ACCORD-Studie zeigt sich vor allem, dass die Entscheidung, die Studie vor – zeitig abzubrechen, absolut richtig war. Die Nachbeobachtung bestätigt, was auch bei Abbruch der Studie bereits evident war: Nach länger dauerndem Typ-2-Diabetes kann über intensivierte Blutzuckerkontrolle keine überzeugende kardiovaskuläre Prävention mehr betrieben werden. Offenbar muss das Glukose-basierte Risiko durch gute Blutzuckerkontrolle bereits im Frühstadium der Erkrankung adäquat therapiert werden, um in diesem Bereich einen Benefit zu erzielen.
DIGAMI-2 andererseits rückt, auch im Follow-up, ein Bild zurecht, das nach den Resultaten von DIGAMI-1 sehr ernsthaft diskutiert wurde: Nach einem überlebten Myokardinfarkt ist eine intensive Insulintherapie nicht mit einem kardiovaskulären Benefit vergesellschaftet. Dieses Resultat stimmt mit den Subgruppenanalysen von ACCORD, ADVANCE und VADT überein, in denen für Patienten mit fortgeschrittener koronarer Atherosklerose ebenfalls kein Benefit durch intensive Blutzuckerkontrolle gefunden wurde. Als interessanter Hinweis und Hypo – thesen-unterstützend muss gesehen werden, dass Patienten unter Metformin-Therapie ein niedrigeres Gesamtrisiko und Patienten unter Insulintherapie ein erhöhtes Gesamtrisiko (inkl. Tumorrisiko) hatten.
Zusammenfassend unterstützen all diese Studien die Ansicht, dass bei Patienten mit lang dauerndem Typ-2- Diabetes oder manifester koronarer Herzkrankheit das vaskuläre Risiko nicht mehr durch Blutzuckerkontrolle moduliert werden kann.

 

AutorIn: Dr. Albert Brugger
Kommentar von: Univ.-Prof. Dr. Thomas C. Wascher

1. Medizinische Abteilung, Hanusch-Krankenhaus, Wien


DF 02|2011

Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Guntram Schernthaner, Österreichische Diabetes Gesellschaft
Publikationsdatum: 2011-04-01