AGO Österreich: aktuelle Studienlandschaft

TRINOVA-3 – Angiogenesehemmer Trebananib bei Ovarialkarzinom: AMGEN prüft in dieser randomisierten, placebo-kontrollierten und multizentrischen Phase-III-Studie die Wirksamkeit des Angiogenesehemmers Trebananib (AMG 386) in der Primärtherapie von Eierstockkrebs.
Zugelassen sind Patientinnen mit Ovarialkarzinomen, Karzinomen der serösen Häute und Tubenkarzinomen im FIGO-Stadium III und IV.
Schema: Nach einer chirurgischen Therapie wird Trebananib wöchentlich während der 6 Zyklen Carboplatin und Paclitaxel intravenös verabreicht, danach wird eine wöchentliche Erhaltungsdosis für insgesamt 18 Monate gegeben.
Ausschlusskriterien sind Patientinnen mit vorangegangenen Tumortherapien, ZNS-Metastasen, Thromboembolien und kardiovaskulären Erkrankungen in der Anamnese.
Studienziele sind eine Verlängerung des progressionsfreien Intervalls und des Gesamtüberlebens.
Zu den bekannten Nebenwirkungen von AMG386 zählen Ödeme, Bluthochdruck, Hypokaliämien und Thromboembolien.
In Österreich haben 8 Zentren bereits 11 Patientinnen eingebracht.

OA Dr. Alwin Habelsberger, Landes-Frauen- und Kinderklinik Linz

DESKTOP-3 (AGO-OVAR OP.4) – Tumordebulking bei Ovarialkarzinomrezidiv: Die DESKTOP-3-Studie ist eine randomisierte Multicenter-Studie zum Nachweis der Wirksamkeit des Tumordebulkings bei Rezidiv eines platinsensitiven epithelialen Ovarialkarzinoms in Kombination mit einer platinhältigen Chemotherapie gegen eine alleinige Chemotherapie.
Vorstudien: In konsequenter Entwicklung einer prospektiv-randomisierten Studie wurde die Grundlage für die DESKTOP-3-Studie durch die Multicenter-Studien DESKTOP (Harter et al., 2006) und DESKTOP-2 (Harter et al., 2009) erarbeitet. Die prospektive Multicenter-Studie DESKTOP konnte nicht-interventionell beobachten, dass nur 3 voneinander unabhängige Faktoren mit Tumorfreiheit nach Operation assoziiert sind (= AGO-Score): – ein ausgezeichneter Performance-Status (ECOG 0); – R0-Resektion bei der Erstoperation; – präoperativer geschätzter Aszites < 500 ml.
In der prospektiven nicht-interventionellen Multicenterstudie DESKTOP-2 konnte gezeigt werden, dass dieser AGO-Score eine R0-Resektion beim Tumordebulking des Rezidivs in 76 % richtig voraussagen konnte (Heitz et al., 2011). Durch DESKTOP-2 wurde der AGO-Score in seiner Aussagekraft validiert.
Schema: Aus diesen Studien wurde die Basis für eine prospektiv-randomisierte interventionelle Multicenter-Studie gelegt. Frauen mit positivem AGO-Score werden in 2 Gruppen randomisiert: Tumordebulking mit platinhältiger Chemotherapie versus platinhältiger Chemotherapie allein.
Primäres Studienziel: Gesamtüberleben bei Patientinnen mit platinsensiblem Ovarialkarzinomrezidiv mit einem positiven AGO-Score, randomisiert zur Tumordebulking-Operation gefolgt von einer Chemotherapie, im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie, die in beiden Fällen vom Arzt frei gewählt werden kann.
Sekundäre Studienziele: Lebensqualität, Rate der Komplettresektionen, Vergleich des progressionsfreien Überlebens in den Behandlungsgruppen, Analyse der Komplikationsraten und perioperativen Mortalität bei Patientinnen mit rezidiviertem Ovarialkarzinom, explorative Analyse der chirurgischen Charakteristika und Chemotherapie, prädiktive und prognostische Wertigkeit des Tumormarkers CA-125.
Einschlusskriterien: – Patientinnen mit Rezidiv eines invasiven epithelialen Ovarial-, Tuben- oder primären Peritonealkarzinoms (alle Stadien); – klinisch tumorfreies Intervall von mindestens 6 Monaten nach Abschluss einer platinhaltigen Primärtherapie oder Rezidiv innerhalb von 6 Monaten oder später nach der primären Operation bei Patientinnen mit FIGO-Stadium I, die keine vorherige Chemotherapie erhalten haben (nicht-zytostatische Erhaltungstherapien, die kein Platin enthalten, werden nicht berücksichtigt; – positiver AGO-Score (wenn der Operationsbericht der 1. Operation nicht verfügbar ist, muss der Studienleiter kontaktiert werden, der entscheidet, ob eine Studienteilnahme möglich ist); – komplette Resektion des Tumors durch Längsschnittlaparotomie erscheint möglich (Einschätzung durch einen erfahrenen Chirurgen). Intraabdominaler Befall muss durch MRT/CT ausgeschlossen werden, wenn andere chirurgische Ansätze eines isoliert wieder aufgetretenen extraabdominalen Rezidivs geplant sind.
Ausschlusskriterien: – Patientinnen mit nicht-epithelialen Tumoren sowie Borderline-Tumoren; – Patientinnen, bei denen eine diagnostische/Second-Look-Operation oder eine Komplettierungs-OP nach abgeschlossener Chemotherapie geplant ist; – mehr als eine vorherige Chemotherapie; – Patientinnen mit einem Zweit-, Dritt- oder späteren Rezidiv; – Patientinnen mit Zweitkarzinom, welches mittels Laparotomie behandelt wurde, sowie anderen Neoplasien, deren Behandlung mit der Therapie des Ovarialkarzinomrezidivs interferieren oder Einfluss auf die Prognose haben könnten; – Patientinnen mit einem sogenannten platinrefraktären Karzinom, d. h. Progression während der Chemotherapie oder Rezidiv innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der vorangegangenen platinhältigen Chemotherapie; – alleinige palliative Operation geplant; – Hinweise der Bildgebung, die Metastasen beschreiben, die nicht chi­rurgisch entfernt werden können (d. h. vollständige Resektion wird für unmöglich gehalten); – alle Begleiterkrankungen, die gegen eine Operation und/oder Chemotherapie sprechen; – jede anamnestische Vorgeschichte, die ein erhöhtes perioperatives Risiko vermuten lässt; – jede Begleitmedikation, die ein erhöhtes chirurgisches Risiko verursacht (z. B. Blutungen: durch orale Antikoagulantien, Bevacizumab).
Studienzentren: Diese Studie wird an 6 gynäkoonkologischen Abteilungen in Österreich angeboten (MUW; MUI; MUG; Univ.-Frauenklinik Salzburg; Landesfrauenklinik Linz; Wilhelminenspital, Wien). Mit der Patientinnen-Rekrutierung wurde unlängst begonnen.

OA Dr. Gerhard Bogner, Leitender Oberarzt Onkologie, Landeskrankenhaus Salzburg, Universitätsklinikum der Paracelsus Medizinischen Privatuniversität

AGO-Studie 35 – prospektive Validierung der genomischen Signaturen zur Erfassung der Chemosensitivität der axillären Lymphknoten nach neoadjuvanter Chemotherapie beim HER2-negativem Mammakarzinom: Das Protokoll AGO-35 („Prospective Validation of Genomic Signatures to Predict Treatment Response in the Axillary Nodes after Neoadjuvant Chemotherapy in Patients with HER2 Normal Breast Cancer“) ist eines der innovativsten Projekte der AGO in Kooperation mit dem M. D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas.
Inkludiert in diese prospektive, multizentrische Studie werden Patientinnen mit HER2-negativem Mammakarzinom. Anhand von Genexpessionsanalysen, die an Gewebeproben vor der neoadjuvanten Chemotherapie durchgeführt werden, wird die Chemosensitivität des Tumors kalkuliert. Tumoren können hiermit entweder als chemosensitiv oder als nicht-chemosensitiv klassifiziert werden.
Primäres Ziel dieser Studie ist zu untersuchen, inwieweit die durch genomische Signaturen als chemosensitiv klassifizierten Tumoren eine hohe Wahrscheinlichkeit einer pathologisch kompletten Remission in der Axilla zeigen.
Durch diesen genomischen Test könnte somit bei Frauen mit chemosensitiven Tumoren auf die axilläre Dissektion verzichtet werden.

Priv.-Doz. Dr. Florentia Peintinger, Fachärztin für Gynäkologie und Geburtshilfe, Graz

AGO-Studie 37 (ITIC-2-Studie) – topische Imiquimod-Therapie versus Konisation in der Behandlung zervikaler intraepithelialer Neoplasien: Die randomisierte Non-Inferiority-Studie ITIC-2 wird als eine multizentrische Phase-III-Studie der AGO Österreich durchgeführt. In dieser Studie wird die Effektivität einer experimentellen Therapie mit Imiquimod mit der Standardtherapie (Konisation) bei Patientinnen mit CIN-2/3 verglichen (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01283763). Patientinnen werden in eine der beiden Gruppen randomisiert und jede Patientin erhält eine effektive Therapie. Die Studie wurde im April 2013 am AKH Wien initiiert, weitere Studienzentren sind geplant. Dieses akademische Forschungsprojekt wird vom „Jubiläumsfonds zur Förderung der Forschungs- und Lehraufgaben der Wissenschaft“ unterstützt.
Daten aus vorangegangenen Studien: In der ITIC-1-Studie wurde bei 59 Patientinnen mit CIN 2/3 die Verträglichkeit und die Wirksamkeit einer Therapie mit Imiquimod-Vaginalsuppositorien nachgewiesen (Grimm et al., Obstet Gynecol 2012; 120 [1]:152-9).
Ziel der Studie: Diese Studie untersucht, ob eine Therapie mit Imiquimod-Vaginalsuppositorien der Standardtherapie (Schlingenkonisation) bei Frauen mit CIN-2/-3 unterlegen ist.
Studiendesign: Bei dieser Studie handelt es sich um eine akademische Studie der AGO Österreich unter Einschluss von 500 Patientinnen mit histologisch verifizierter CIN-2/-3. Alle Patientinnen erhalten eine aktive Therapie und werden zu einer der beiden folgenden Therapien randomisiert: 250 Patientinnen zu lokaler Therapie mit Imiquimod-Vaginalsuppositorien für insgesamt 16 Wochen und 250 Patientinnen zur Schlingenkonisation als derzeitige Standardtherapie.
Einschlusskriterien: – Frauen ≥ 18 Jahre mit histologisch verifizierter CIN-3 oder Frauen mit histologisch verifizierter CIN-2 ≥ 30 Jahre – aussagekräftige Kolposkopie; – unterschriebene Einverständniserklärung; – negativer Schwangerschaftstest; – adäquate Kontrazeption bei fertilen Frauen; – adäquate Compliance.
Ausschlusskriterien: – Adenocarcinoma in situ; – St. p. Konisation; – maligne Erkrankung zum Zeitpunkt der Studienteilnahme; – kolposkopischer V. a. Invasivität; – Schwangerschaft und Stillzeit; – bekannte Allergie oder Unverträglichkeit gegen IMQ; – Kontraindikationen gegen Konisation oder IMQ-Therapie; – Symptome einer klinisch relevanten Erkrankung; – bekannte HIV-Infektion; – klinisch relevante Immunsuppression; – Teilnahme an einer anderen klinischen, interventionellen Studie.
Studiendauer: 16 Wochen Therapiephase mit Imiquimod bzw. Konisation (6 Monate nach Therapiebeginn Abschlussuntersuchung inkl. Kolposkopie, PAP, HPV-Test und 4-Quadranten-Biopsie); 24 Monate Nachbeobachtungsphase (unabhängig von dem weiteren Management nach der Abschlussuntersuchung erfolgen Nachsorgeuntersuchungen inkl. Kolposkopie, PAP und HPV 12, 18 und 24 Monate nach Therapiebeginn).
Endpunkte: Primärer Endpunkt der Studie ist der Therapieerfolg definiert als Rate an negativen HPV-Tests 6 Monate nach Therapiebeginn. Sekundär werden folgende Endpunkte erhoben: – Raten an CIN-Persistenz/Rezidiv 6, 12, 18 und 24 Monate nach Therapiebeginn; – Raten an negativen HPV-Tests 6, 12, 18 und 24 Monate nach Therapiebeginn; – Rate an negativen HPV-Tests in Abhängigkeit von HPV-16/18-Infektion.
Studienzentren (Studienleitung): Medizinische Universität Wien, AKH Wien (Priv.-Doz. Dr. Stephan Polterauer); Medizinische Universität Innsbruck (Prof. Dr. Andreas Widschwendter); Medizinische Universität Graz (Prof. Dr. Olaf Reich); KH Barmherzige Schwestern Linz (Prof. Dr. Lukas Hefler); LK Salzburg, Salzburger Universitätsklinikum (Dr. Horst Koch)

Ass.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Stephan Polterauer, Abteilung für allgemeine Gynäkologie und Gynäkologische Onkologie, Universitätsklinik für Frauenheilkunde, Allgemeines Krankenhaus Wien, Medizinische Universität Wien

AGO-Studie 38 – Inzidenz symptomatischer thromboembolischer Ereignisse in der Nachsorge bei Frauen mit gynäkologischen Malignomen: Thromboembolische Komplikationen sind eine der häufigsten Komplikationen im Rahmen der Behandlung von Frauen mit gynäkologischen Malignomen. Ist das Risiko für thromboembolische Ereignisse bei Frauen mit Malignomen bereits durch die Erkrankung erhöht, so führt die Behandlung (operativ, chemotherapeutisch, strahlentherapeutisch) zu einer weiteren Risikoerhöhung. Interessanterweise führen unterschiedliche Tumorarten zu einer unterschiedlichen Risikoerhöhung der thromboembolischen Ereignisse.
Aufgrund dieser Daten gibt es klare Empfehlungen für eine medikamentöse Thromboseprophylaxe während der Therapie. Leider fehlt es jedoch an Daten zu thromboembolischen Ereignissen in der Nachsorgeperiode und dementsprechend auch zu Empfehlungen über die Dauer einer medikamentösen Thromboseprophylaxe nach Abschluss der Therapie.
Daher wurde die AGO-38-Studie initiiert, um österreichweit Daten über die Inzidenz symptomatischer thromboembolischer Ereignisse innerhalb der ersten 3 Jahre in der Nachsorgephase zu erhalten.
Studienhypothese: Innerhalb der ersten drei Jahre nach Primärtherapie findet sich eine ca. 3%ige Inzidenz an symptomatischen thromboembolischen Ereignissen bei Frauen mit Mamma-, Endometrium-, Zervix-, Ovarial- oder Vulvakarzinom.
Primäres Studienziel: Inzidenz symptomatischer thromboembolischer Ereignisse bei Frauen mit Mamma-, Endometrium-, Zervix-, Ovarial- oder Vulvakarzinom innerhalb der ersten 3 Jahre nach der Primärtherapie.

Dr. Christoph Grimm, Abteilung für allgemeine Gynäkologie
und gynäkologische Onkologie, Comprehensive Cancer Center, Medizinische
Universität Wien