Biologika in der Schwangerschaft

Verschiedene chronisch-entzündliche (Auto-)Immunerkrankungen wie der systemische Lupus erythematodes (SLE), die rheumatoide Arthritis (RA) oder chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) betreffen häufig Frauen im gebärfähigen Alter.
Biologika haben in der Therapie von rheumatischen Erkrankungen aufgrund ihrer hohen Wirksamkeit einen festen Platz erlangt. Aber auch außerhalb des rheumatologischen Formenkreises werden Biologika zur Therapie verschiedener immunologisch mediierter chronisch-entzündlicher Erkrankungen mit großem Erfolg eingesetzt. Damit einhergehend ist der behandelnde Arzt zunehmend mit der Tatsache konfrontiert, dass Patientinnen im gebärfähigen Alter und mit einem möglichen Kinderwunsch unter einer Therapie mit einem Biologikum stehen. Daraus wiederum resultiert die Frage, ob und mit welchem Biologikum, unter welchen Bedingungen und mit welchem Risikoprofil eine Therapie während der Schwangerschaft und eventuell auch in der anschließenden Stillzeit möglich ist. Dabei gilt es zu beachten, dass das Risikoprofil einerseits für die Mutter erfasst werden muss, für die aus der Therapie keine zusätzlichen Nebenwirkungen entstehen sollen. Das Risikoprofil muss andererseits für die Schwangerschaft erfasst werden, die ohne Komplikationen verlaufen soll, und es muss für das Kind bestimmt werden, dem aus der Therapie gegebenenfalls keine Nebenwirkungen erwachsen sollen.

Niedrige Krankheitsaktivität ­reduziert Schwangerschafts­komplikationen

Für alle immunologisch mediierten entzündlichen Erkrankungen gilt, dass insbesondere eine hohe Krankheitsaktivität während der letzten 6 Monate vor bzw. zum Zeitpunkt der Empfängnis mit Komplikationen während der Schwangerschaft und/oder mit fetalen Entwicklungsstörungen vergesellschaftet ist. Eine niedrige Krankheitsaktivität hingegen reduziert dieses Risiko signifikant und nähert es dem Risiko der gesunden Bevölkerung an.1 Sollte diese niedrige Krankheitsaktivität durch keine anderen therapeutischen Maßnahmen erreicht werden können, ist daher der Einsatz von Biologika vor einer Schwangerschaft indiziert und kann in bestimmten Fällen unter einer Risiko-Nutzen-Abwägung auch während einer Schwangerschaft gerechtfertigt sein.

Auswirkungen auf den Fetus

Hinsichtlich des Risikos für den Fetus teilt die amerikanische FDA-Behörde den Einsatz von Medikamenten in der Schwangerschaft in die in der Tabelle zusammengefassten Kategorien ein.
Bezüglich der Auswirkungen einer Biologikatherapie während einer Schwangerschaft auf den Fetus liegen generell keine ausreichenden Daten vor, nachdem es keine kontrollierten klinischen Studien zum Einsatz von Biologika während einer Schwangerschaft gibt.
Die Datenlage stützt sich daher auf die retrospektive Erfassung von Schwangerschaften und deren Ausgang, die während einer klinischen Studie auftraten bzw. in den verschiedenen nationalen Registern erfasst wurden. Einen guten Überblick über die in diesen Registern gesammelte Datenlage bietet beispielsweise die Informationsseite des Pharmakovigilanz- und Beratungszentrums für Embryonaltoxikologie der Charité – Universitätsmedizin Berlin (www.embryotox.de).
Aufgrund der großen Anwendungsbreite und des relativ langen Zeitraums ihres Einsatzes existieren die meisten Daten zu Substanzen, die das proinflammatorische Zytokin TNF-alpha blockieren. Diese wiederum sind entweder monoklonale Antikörper (Infliximab, Adalimumab, Golimumab), der pegylierte Fab-Teil eines Antikörpers (Certolizumab pegol) oder im Falle von Etanercept ein TNF-Rezeptor-IgG1-Fusionsprotein.

 

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Grundsätzliche Überlegungen zu TNF-alpha-Inhibitoren: IgG-Antikörper sind die einzige Klasse von Antikörpern, die über die mütterliche Plazenta auf den Fetus übertragen werden können. Sie sorgen in der Phase der physiologischen Immundefizienz des Neugeborenen für ein überbrückendes Abwehrsystem nach der Geburt. Der Transport von IgG-Antikörpern erfolgt dabei beim Menschen hauptsächlich durch die Bindung an neonatale ­Fc-Rezeptoren (nFcR), die von Synzytiotrophoblasten exprimiert werden.2 Während der Schwangerschaft passieren mütterliche ­Antikörper ab dem 2. Trimenon die Plazentaschranke, wobei die Transportkapazität in 3. Trimenon deutlich ansteigt. Deshalb sind beim reifen Neugeborenen teilweise sogar höhere IgG-Konzentrationen messbar als bei der Mutter.
Komplette monoklonale IgG-Antikörper wie Infliximab, Adalimumab und Golimumab können die Plazentaschranke durch ihre Bindung an den nFcR passieren. Etanercept hingegen weist eine geringere Bindungskapazität an den nFcR auf. Deshalb sind bei Neugeborenen von Patientinnen, die während der Schwangerschaft mit Entanercept behandelt wurden, deutlich niedrigere Serumspiegel als bei der Mutter detektierbar.3 Certolizumab, das gar keinen Fc-Anteil aufweist, wird nicht aktiv über die Plazenta transportiert. Geringe nachweisbare Konzentrationen im Nabelschnurblut können durch passive Diffusionsmechanismen erklärt werden. Eine Studie bei Patientinnen mit CED, die während der Schwangerschaft mit einem TNF-Blocker behandelt wurden, zeigte beispielsweise, dass die mittlere Konzentration von Infliximab im Nabelschnurblut 160 %, die von Adalimumab 153 % und die von Certolizumab 3,9 % der Serumkonzentration der Mutter betrug.4
Grundsätzlich sind theoretische Bedenken zu einer Therapie mit einem TNF-Inhibitor während einer Schwangerschaft nachvollziehbar, da TNF-alpha eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des Immunsystems spielt und TNF-alpha-Blocker die Immunantwort herabsetzen. Zusätzlich greift TNF-alpha während der Schwangerschaft in die Regulierung der Hormonsynthese ein und hat einen Einfluss auf die Ausbildung der Plazentaarchitektur.5

Aktuelle Datenlage

Das Pharmakovigilanz- und Beratungszentrums für Embryonaltoxikologie der Charité fasst die Datenlage zur Anwendung der einzelnen Biologika wie folgt zusammen:

TNF-alpha-Inhibitoren

Infliximab (Remicade®) (FDA-Katego­rie B): Für das erste Trimenon haben ca. 500 evaluierte Schwangerschaften bisher keine Teratogenität gezeigt. Die beobachteten Fehlbildungen lassen kein Muster erkennen.Für das 2. und 3. Trimenon konnte gezeigt ­werden, dass Infliximab aktiv über die Plazenta transportiert wird und therapeutische Konzentrationen beim Fetus erreicht werden können. Infliximab muss daher nicht zwingend vor einer Schwangerschaft abgesetzt werden. Eine Therapieunterbrechung ab der 30. Schwangerschaftswoche wird empfohlen bzw. sollte die Therapie in der späteren Schwangerschaft (ca. ab der 20. Schwangerschaftswoche) begründeten Indikationen vorbehalten sein.

Etanercept (Enbrel®) (FDA-Kategorie B): Erfahrungen mit ca. 300 Schwangerschaften haben bisher keine Teratogenität erkennen lassen. Ein Bericht betrifft ein Kind mit einer schweren Missbildung im Form einer VACTERL-Assoziation; seine Mutter war während der Schwangerschaft mit Etanercept behandelt worden. Weitere Berichte dazu liegen bisher jedoch nicht vor, und auch in der FDA Database wurden bisher keine weiteren VACTERL-Assoziationen dokumentiert. Für das 2. und 3. Trimenon ist die Datenlage sehr gering. Etanercept wird in diesem Zeitraum nur in geringem Ausmaß über die Plazenta transportiert. Klinische Hinweise auf eine Fetotoxizität existieren derzeit nicht. Laut derzeitigen Empfehlungen sollte Etanercept möglichst nicht in der Schwangerschaft oder bei konkreter Planung einer solchen eingesetzt werden.

Adalimumab (Humira®) (FDA-Kategorie B): Für den Einsatz von Adalimumab im ­ersten Trimenon liegen Daten von ca. 200 Schwangerschaften vor. Daraus lässt sich derzeit keine Teratogenität ableiten. Für das 2. bis 3. Trimenon wurden ca. 35 Schwangerschaften evaluiert. Bisher findet sich kein Hinweis auf eine Fetotoxizität von Adalimumab.

Certolizumab (Cimzia®) (FDA-Kategorie B): Generell ist der Erfahrungsumfang für den Umgang mit Certolizumab in der Schwangerschaft eher gering. Ca. 20 evaluierte Schwangerschaften lassen für das 1. Trimenon bisher keine Teratogenität erkennen. Aufgrund des fehlenden Fc-Anteils wird Certolizumab im 2. und 3. Trimenon nicht aktiv über den nFcR plazentar übertragen. Im Nabelschnurblut wurden zum Zeitpunkt der Geburt bei behandelten Patientinnen daher auch im Mittel nur 3,6 % der Serumkonzentrationen der Mutter detektiert.

Golimumab (Simponi®) (FDA-Kategorie B): Aus 40 evaluierten Schwangerschaften unter einer Therapie mit Golimumab ergab sich kein Hinweis auf eine Teratogenität. Über eine kongenitale Anomalie wurde berichtet, die sich von der Häufigkeit her mit der Normalbevölkerung vergleichen lässt.6

Andere Biologika

Neben TNF-alpha-Blockern wird auch eine Reihe von anderen Biologika in der Rheumatologie angewendet. Dazu zählen beispielsweise Substanzen gegen andere proinflammatorische Zytokine wie IL-1 (Anakinra, Kineret®), IL-6 (Tocilizumab, RoActemra®)­ oder IL-12/23 (Ustekinumab, Stelara®). Weiters finden Anwendung: das Fusionsprotein CTLA-4Ig (Abatacept, Orencia®), das die T-Zell-Aktivierung blockiert; Antikörper gegen das Oberflächenmolekül CD20 (Rituximab; MabThera®), das eine B-Zell-Depletion bewirkt; und Belimumab (Benlysta®), das gegen das B-Lymphozyten-Stimulator-Protein BLyS gerichtet ist.

Anakinra (Kineret®) (FDA-Kategorie B): Daten zur Anwendung von Anakinra in der Schwangerschaft sind limitiert. In 3 Fällen wurden Patientinnen mit der Diagnose eines Morbus Still mit Anakinra behandelt.7 Dabei kam es zu keinen Schwangerschaftskomplikationen oder Fehlbildungen. Die Serumkonzentrationen von Anakinra im mütterlichen Blut oder im Nabelschnurblut wurden nicht bestimmt.

Tocilizumab (RoActemra®) (FDA-Kategorie C): Die Ergebnisse aus den Tierversuchen mit Tocilizumab weisen auf ein erhöhtes Risiko für Aborte oder Fehlgeburten hin. 39 Fallberichte wurden zur Anwendung von Tocilizumab in der Schwangerschaft publiziert. Eine elektive Beendigung der Schwangerschaft erfolgte in 13 Fällen. In 7 Fällen kam es zu Fehlgeburten, in 17 Fällen zu normalen Geburten.7

Ustekinumab (Stelara®) (FDA-Kategorie B): Insgesamt sind bisher ca. 64 Fälle einer Ustekinumab-Exposition während der Schwangerschaft bekannt. 15 dieser Schwangerschaften verliefen komplikationslos. Eines der Kinder wurde mit einem Vorhofseptumdefekt geboren. In 2 Fällen kam es zum Auftreten eines Ikterus post partum. Zwei weitere Fälle über das ungeplante Auftreten einer Schwangerschaft unter einer Therapie mit Ustekinumab wurden berichtet, wobei das Medikament in beiden Fällen nicht während der weiteren Schwangerschaft verabreicht wurde. In beiden Fällen verlief die Schwangerschaft komplikationslos. Bei einer Patienten kam es jedoch infolge des Absetzens der Therapie zu einem Krankheitsschub ihrer Psoriasis.8

Abatacept (Orencia®) (FDA-Kategorie C): Derzeit existieren ungenügende Daten, um eine Aussage über die Folgen einer Anwendung von Abatacept während einer Schwangerschaft zu treffen. Ein Fallbericht beschreibt eine ungewollte Schwangerschaft einer Patientin unter einer Kombinationstherapie mit Methotrexat und Abatacept. Beide Medikamente wurden im frühen 1. Trimenon abgesetzt, und es kam zu einer komplikationslosen Schwangerschaft und Geburt.9

Rituximab (MabThera®) (FDA-Kategorie C): Rituximab ist als IgG1-Antikörper plazentagängig. Der Erfahrungsumfang kann generell als gering eingestuft werden. Es existieren 3 Fallberichte über die Anwendung im 1. Trimenon, die keine Fehlbildungen aufzeigten, allerdings fand sich post partum bei einem der Kinder eine vorübergehende diskrete Lymphopenie. Hinsichtlich seiner Anwendung im 2. und 3. Trimenon fand sich in 4 von 7 publizierten Fallberichten eine bis auf 0 % reduzierte B-Zell-Population, die sich erst innerhalb von 6 Monaten wieder rekonstituierte. Bei keinem der Kinder wurden Infektionsprobleme beobachtet.

Belimumab (Benlysta®) (FDA-Kategorie C): Belimumab wird erst seit relativ kurzer Zeit zur Behandlung des SLE eingesetzt. Dementsprechend gering sind daher auch Daten zu seiner Anwendung in der Schwangerschaft. In den Phase-II- und Phase-III-Studien kam es zu insgesamt 95 ungeplanten Schwangerschaften. In den 83 evaluierten Schwangerschaften fanden sich in 3 Fällen kongenitale Anomalien, wobei Belimumab in keinem der Fälle während der gesamten Schwangerschaft verabreicht wurde. Daneben wurde in einem Fall eine ansonsten therapierefraktäre SLE-Patientin erfolgreich hinsichtlich ihrer Krankheitsaktivität während der gesamten Schwangerschaft mit Belimumab behandelt. Diese Schwangerschaft verlief zwar komplikationslos, allerding wies das Neugeborene eine Epstein-Anomalie auf.10

Resümee

Biologika sind in der überwiegenden Mehrheit IgG-Antikörper und werden daher im 2. und 3. Trimenon aktiv über die Plazenta an den Fetus übertragen. Derzeit existieren die meisten Daten zum Einsatz von TNF-alpha-Inhibitoren während einer Schwangerschaft. Allerdings ist die Datenlage momentan sicher nicht ausreichend, um einen Einsatz von TNF-alpha-Inhibitoren während einer Schwangerschaft generell zu befürworten. Sollte jedoch der Nutzen einer Therapie gegenüber den Risiken überwiegen, kann der Einsatz von TNF-alpha-Inhibitoren während einer Schwangerschaft gerechtfertigt sein. In diesen Fällen sind TNF-alpha-Inhibitoren, die aus inkompletten monoklonalen Antikörpern bestehen, aufgrund einer geringeren plazentaren Übertragung von Vorteil. Rituximab, Tocilizumab und Abatacept müssen aufgrund der ungenügenden Datenlage schon vor einer geplanten Schwangerschaft, Anakinra sollte zum Zeitpunkt des Eintretens einer Schwangerschaft abgesetzt werden.

 Literatur:

1 Carvalheiras G., Faria R., Braga J., Vasconcelos C.: Fetal outcome in autoimmune diseases. Autoimmun Rev 2012; 11 (6–7): A520–530

2 Roopenian D.C., Akilesh S.: FcRn: the neonatal Fc receptor comes of age. Nat Rev Immunol 2007; 7 (9): 715–725

3 Murashima A., Watanabe N., Ozawa N., Saito H., Yamaguchi K.: Etanercept during pregnancy and lactation in a patient with rheumatoid arthritis: drug levels in maternal serum, cord blood, breast milk and the infant’s serum. Ann Rheum Dis 2009; 68 (11): 1793–1794

4 Mahadevan U., Wolf D.C., Dubinsky M. et al.: Placental transfer of anti-tumor necrosis factor agents in pregnant patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11 (3): 286–292; quiz e224

5 Hunt JS, Chen HL, Miller L. Tumor necrosis factors: pivotal components of pregnancy? Biol Reprod. 1996;54(3):554-562.

6 Lau et al., Arthritis Rheum 2013; 65 (Suppl. 10): 2041

7 Ostensen M.: Safety issues of biologics in pregnant patients with rheumatic diseases. Ann N Y Acad Sci 2014; 1317: 32–38

8 Sheeran C., Nicolopoulos J.: Pregnancy outcomes of two patients exposed to ustekinumab in the first trimester. Australas J Dermatol 2014; 55 (3): 235–236

9 Ojeda-Uribe M., Afif N., Dahan E. et al.: Exposure to abatacept or rituximab in the first trimester of pregnancy in three women with autoimmune diseases. Clin Rheumatol 2013; 32 (5): 695-700

10 Danve A., Perry L., Deodhar A.: Use of belimumab throughout pregnancy to treat active systemic lupus erythematosus – A case report. Semin Arthritis Rheum 2014