Klinische Landschaft der PARP-Inhibitoren beim Mammakarzinom

Mit einer Inzidenz von 21 auf 100.000 Frauen bleibt der Brustkrebs die ­häufigste Krebserkrankung der Frauen in ­Europa. Ca. 10 % der Brustkrebsfälle treten familiär gehäuft auf. In ca. der Hälfte dieser Fälle ist die Mutation der sogenannten Brustkrebsgene BRCA1 und BRCA2 nachweisbar. Durch den Verlust ihrer Schlüsselfunktion in der Reparatur von DNA-Schädigungen, die im Laufe der Zeit entstehen, ist die BRCA1/2-Mutation in diesen Brustkrebs-fällen für das Auftreten der Erkrankung ­„verantwortlich“.

Synthetische Letalität durch PARP-Inhibitoren als Therapieprinzip: Die Arbeitsgruppen um Tutt, Farmer und Kaelin publizierten 2005 die Daten über die Nutzung des DNA-Reparaturdefekts und entwickelten das Konzept der synthetischen Letalität als Grundlage für die Krebstherapie. Damit wurden die wesentlichen Grundsteine für die Entwicklung und Anwendung der PARP-Inhibitoren (Inhibitoren des Enzyms Poly-ADP-Ribose-Polymerase, die an der DNA-Reparatur beteiligt sind) für die Therapie des Krebses bei der vorliegender BRCA-Mutation gelegt.

Olaparib bei metastasiertem Mammakarzinom: Nach der erfolgreich durchgeführten Phase-I-Studie wurden 2009 beim ASCO die ersten positiven Daten aus 2 Phase-II-Studien mit Olaparib in der Indikation Ovarial- und Mammakarzinom bei BRCA1/2-mutierten Patientinnen vorgestellt und publiziert.
54 Frauen mit metastasiertem Mammakarzinom und bekannter BRCA1/2-Mutation wurden in der Studie eingeschlossen und erhielten entweder bis zu max. 400 mg Olaparib (n = 27) oder 100 mg Olaparib (n = 27). Die Gesamtansprechrate (ORR) betrug 41 % bzw. 22 %. Diese Resultate, sowie die Daten von Kaufmann et al. bestärkten die Entscheidung, eine Phase-III-Studie zu starten. In der Phase-III-Studie OlympiAD wurde die Effektivität und Sicherheit von Olaparib mit dem Standard Chemotherapie (CTX) bei Patientinnen mit HER2-neu-negativem metastasierten Mammakarzinom und nachgewiesener BRCA-Keimbahnmutation, die nicht mehr als zwei CTX-Linien im metastasierendem Setting hatten, verglichen. Die Frauen wurden 2:1 in den Olaparib-Arm (n = 205; 300 mg 2 x tgl.) oder in den Standard-CTX-Arm (n = 97; Capecitabine/Vinorelbin/Eribulinmesylat) randomisiert. Das progressionsfreie Überleben (PFS) nach einer medianen Follow-up-Zeit von 14,5 Monaten war signifikant länger im Olaparib-Arm (7 Mo. vs. 4,2 Mo.; HR 0,58; p < 0,0001). Die ORR betrug 59,9 % im Oliparib-Arm und 28,8 % im CTX-Arm. Es zeigte sich auch eine Verbesserung der Lebensqualität (LQ) im Olaparib-Arm.

Talazoparib bei metastasiertem Mammakarzinom: Mit ähnlichem Studiendesign und ähnlicher Studienpopulation wurden bei der SABCS 2017 die Resultate der EMBRACA-Studie präsentiert. In dieser Studie wurde bei Patientinnen mit HER2-neu-negativem metastasierten Mammakarzinom und nachgewiesener BRCA1/2-Keimbahnmutation die Effektivität und Sicherheit des PARP-Inhibitors Talazoparib mit der Therapie nach „physician’s choice“ verglichen. Insgesamt 431 Patientinnen wurden nach der 2:1-Randomisierung in die Studie eingeschlossen. Nach einer medianen Follow-up-Zeit von 11,2 Monaten war PFS (median) signifikant länger im Talazoparib-Arm (8,6 Mo. vs. 5,6 Mo.; p < 0,0001). Auch die Dauer des Ansprechens (DOR) war signifikant länger im Talazoparib-Arm (5,4 Mo. vs. 3,1 Mo.; p = 0,0005). Ähnlich den Daten in der OlympiAD-Studie zeigten die Patientinnen im Talazoparib-Arm eine Verbesserung der LQ.
Mit den Resultaten aus diesen Studien bzw. aus den Studien zum Einsatz der PARP-Inhibitoren beim Ovarialkarzinom ist die nachgewiesene BRCA1/2-Mutation nicht mehr nur ein prädiktiver Faktor für die Einschätzung des Erkrankungsrisikos, sondern zeigt auch eine therapeutische Konsequenz auf.

Die Effektivität vom Olaparib im adjuvanten Setting wird derzeit bei Patientinnen mit Brustkrebs und nachgewiesener BRCA1/2-Mutation geprüft. OlympiA ist eine internationale, randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie, die diesen Patientinnen eine zusätzliche adjuvante Therapie mit Olaparib bietet. Ziel der Studie ist, die Sicherheit und die Auswirkung von Olaparib auf das OS sowie DFS im adjuvanten Setting zu testen.

Auch die anderen PARP-Inhibitoren, wie z. B. Niraparib (BRAVO), Veliparib (SWOG 1416), oder die Kombination von PARP-Inhibitoren mit den Immuncheck-Inhibitoren (Oliparib + Durvalumab, Niraparib + Pembrolizumab) werden derzeit im Rahmen verschiedener Studien getestet.
12Auch diese Studien werden dazu beitragen, den richtigen Stellenwert von PARP-Inhibitoren in der Therapie des Mammakarzinoms in der Zukunft zu definieren.

Literatur bei der Verfasserin