Rubrik: Journal Club

  • Epidermolysis bullosa simplex: RNA−Reprogrammierung zur Behandlung dominanter Mutationen
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    Die Therapie dominant vererbter genetischer Erkrankungen, wie der generalisiertenschwerwiegenden Epidermolysis bullosa simplex, bringt Anforderungen mit sich, denen eine konventionelle Gentherapie nicht standhalten kann.

    In diesem Projekt wurden dominante Mutationen im Keratin-14-Gen auf posttranskriptioneller Ebene durch Ersetzen eines großen Teils der Keratin-14 kodierenden Sequenz korrigiert.

    Das Potenzial dieser Methode, eine stabile humane Haut zu generieren, konnte in einem Ex-vivo-Transplantationsexperiment auf Mäusen gezeigt werden.

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  • Neurale Netzwerke: Entscheidungshilfe in der Dermatoskopie durch automatisierte Bildsuche
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    Neurale Netzwerke können dermatoskopische Bilder von pigmentierten Hautläsionen mit hoher Genauigkeit klassifizieren.

    Ziel dieser Arbeit war es, zu zeigen, dass man automatisiert ähnliche ­dermatoskopische Fälle aus einer Datenbank suchen kann und dadurch auch eine hohe diagnostische Genauigkeit erreicht.

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  • Verbesserung der diagnostischen Genauigkeit: Dermatoskopie bei nichtpigmentierten Hauttumoren
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    Die Diagnose von nichtpigmentierten Hauttumoren mit Hilfe des freien Auges ist fehlerbehaftet.

    Dermatoskopie verbessert die Erkennung nichtpigmentierter Hauttumoren und erhöht die ­Häufigkeit von korrekten Diagnosen und angemessenen Therapieentscheidungen.

    Bei der Untersuchung von solitären nichtpigmentierten Hautveränderungen ist die Verwendung der Dermatoskopie demnach zu empfehlen, vor allem dann, wenn eine maligne Differenzialdiagnose zur Diskussion steht.

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  • Effektive Kombination: Fumarsäureester und Phototherapie
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    Die Kombination von Fumarsäureestern (FAE) und einer kurzen 6-wöchigen Behandlung mit Schmalband-Ultraviolett-B-Phototherapie bei Patienten mit Plaque-Psoriasis resultiert in einem schnelleren und besseren Ansprechen im Vergleich zur Monotherapie mit FAE.

    Auch die Lebensqualität der Patienten verbessert sich rascher unter der ­Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie.

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  • Model study in mice: Topical rapamycin and its potential role in the treatment of psoriasis
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    Topical application of the mTOR inhibitor rapamycin has shown promising activity in the ­treatment of imiquimod-induced psoriasis in mice.

    The study demonstrates the functional importance of mTOR signalling in the pathogenesis of psoriasis.

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  • Regeneration der gesamten humanen Epidermis mittels transgener Stammzellen
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    Die junktionale Epidermolysis bullosa (JEB) ist eine schwere und potenziell letale blasen­bildende Genodermatose. JEB wird durch Mutationen verursacht, die das Strukturprotein ­Laminin-332 in der dermoepidermalen Basalmembranzone kompromittieren.

    Bei einem siebenjährigen Kind mit komplikativ verlaufender JEB konnten rezent 80 % der Hautoberfläche durch Transplantation genetisch korrigierter autologer Hautstammzellen nachhaltig regeneriert und so dessen Überleben ermöglicht ­werden.

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  • Stellenwert von Xenobiotika in der Pathogenese der Neurodermitis
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    Exposition gegenüber Xenobiotika – körperfremden, nichtnatürlichen Umweltsubstanzen – spielt möglicherweise eine Rolle in der Entstehung von Neurodermitis.

    Dieser bislang wenig beachtete Mechanismus könnte künftig in der Vorbeugung und Therapie von Bedeutung sein.

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  • Alternative disease pathway − IgE-driven autoimmunity in bullous pemphigoid
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    About two thirds of patients with bullous pemphigoid (BP) have IgE+ mast cells and eosinophils in the skin.

    BP180-IgE immune complexes that are likely forming in lesional and peri/pre-lesional areas are capable of triggering FcRI-mediated cell degranulation and could, ultimately, be responsible for the urticaria commonly seen in these patients.

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  • CRISPR/Cas9n Double Nicking −Spezielle CRISPR/Cas9-Technologie zur Therapie von Genodermatosen
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    CRISPR/Cas9n Double Nicking erhöht die Sicherheit und die Korrektureffizienz im Vergleich zu herkömmlichen CRISPR/Cas9-Systemen und hat daher ein enormes Potenzial für die Behandlung monogenetischer Erkrankungen.

    Ziel dieser Arbeit ist es, eine effiziente und sichere Ex-vivo-Gentherapie – die Transplantation von genkorrigierten körpereigenen Hautzellen – zu entwickeln.

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  • L2-basierter Impfstoff gegen HPV-Typen der Haut
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    Humane Papillomviren (HPV) des Genus Beta stehen im Verdacht, an der Entstehung von nichtmelanozytärem Hautkrebs bei immunsupprimierten Patienten beteiligt zu sein. Eine Impfung gegen Beta-HPV könnte die Inzidenz von NMSC reduzieren.

    Keiner der drei lizensierten L1-basierten HPV-Impfstoffe schützt gegen HPV-Typen der Haut.

    In der vorliegenden Arbeit konnten chimäre L2-basierende Virushüllen (VLP) generiert werden, die nach Immunisierung kreuzneutralisierende Antikörper gegen eine Vielzahl an Beta-Typen induzieren und in vivo eine schützende Wirkung vermitteln.

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  • Klinische Phase-I-Untersuchung: Zellüberstände apoptotischer, mononukleärer Zellen zur Wundheilung
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    In früheren Studien wurde bereits gezeigt, dass das Sekretom von apoptotischen humanen mononukleären Zellen des Blutes in Tierversuchen die Wundheilung signifikant verbessert.

    Mit der klinischen PHASE-I-Studie MARSYAS I konnte die Substanz das erste Mal beim Menschen auf Verträglichkeit geprüft werden. Bei keinem der 10 Probanden wurden dabei lokale oder systemische Nebenwirkungen festgestellt.

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  • Konfokale Laserscanmikroskopie − Höhere Diagnose-Sensitivität bei pigmentierten Läsionen im Gesicht
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    Die Anwendung konfokaler Laserscanmikroskopie zur nichtinvasiven Diagnostik von flachen pigmentierten Gesichtsläsionen ist sinnvoll als Ergänzung zu klinischer und dermatoskopischer Untersuchung.

    Eine klinisch-dermatoskopische Korrelation ist dabei essenziell für die best­mögliche Diagnostik.

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  • Atopische Dermatitis – Ustekinumab-Therapie führt zur Verminderung von Th2-/22-Zellen
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    Der für die Psoriasis vulgaris bereits zugelassene monoklonale Antikörper Ustekinumab blockiert IL-12/23 und beeinflusst dadurch vor allem die Ausbildung von Th1- und Th17-Zellen.

    Bei Patienten mit schwerer atopischer Dermatitis führte die Therapie mit Ustekinumab zu einer klinischen Verbesserung, verbunden mit einer kutanen Verminderung der Botenstoffe von Th2- und Th22-Zellen.

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  • Proteomics – Neue Mastzellproteine identifiziert: L1CAM und DPP4
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    Aus gesunder Haut isolierte und angereicherte primäre Mastzellen wurden mittels Proteom-Analyse charakterisiert.

    Das Adhäsionsprotein Neural cell adhesion molecule L1 (L1CAM/CD171) und das Enzym Dipeptidylpeptidase 4 (DPP4/CD26) konnten als neue Mastzellmarker identifiziert werden.

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  • Dendritische Zellforschung Langerhans- und natürliche Killerzellen ­kooperieren in Krebs-Immunüberwachung der Haut
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    Die Immunüberwachung der Haut durch dendritische Zellen ist ein wichtiger Mechanismus, um Tumorentstehung entgegenzuwirken.

    Mit einem Modell für chemische Karzinogenese konnten wir zeigen, dass Langerhans-Zellen und natürliche Killerzellen in Kooperation DNA-geschädigte Hautzellen eliminieren und Krebsentwicklung verhindern können.

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  • In-situ-Charakterisierung von angeborenen lymphoiden Zellen (ILC) – normale vs. entzündete Haut
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    Erst vor Kurzem wurde die Immunzellpopulation der innate lymphoid cells (ILC) entdeckt.

    In dieser Arbeit konnten wir ILC in normaler und entzündeter Haut in situ charakterisieren.

    Auf dieser Grundlage kann in weiterführenden Studien die Funktion dieser Zellen in dermatologischen Erkrankungen untersucht werden.

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  • Parakrine Signalisierung: Epidermale β-Catenin-Aktivierung ­reprogrammiert Fibroblasten und verändert die Dermis
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    Onkogene Mutationen in epidermalen Stammzellen führen nicht nur zu Veränderungen in der Epidermis.

    Sie induzieren auch die Freisetzung verschiedener epidermaler Signale, auf welche dermale Fibroblasten unterschiedlicher embryonaler Abstammungslinien mit einzigartiger Funktion in der Homöostase und Regeneration der Haut ganz spezifisch reagieren und somit die Mikroumgebung derart verändern, dass das Wachstum von Haut­tumoren gefördert wird.

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  • Atopische Dermatitis: Individuelles therapeutisches Ansprechen auf topische Glukokortikoide
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    Der Therapieerfolg von topischen Glukokortikoiden ist bei Patienten mit atopischer Dermatitis sehr unterschiedlich.

    Das Ansprechen auf Triamcinolonacetonid-Creme 0,025 % zeigte einen starken Zusammenhang mit der Expression von Interleukin-21 und Interferon-gamma zu Therapiebeginn.

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  • Atopische Dermatitis – Veränderungen in der Zusammensetzung von epidermalen bioaktiven Lipidsignalmolekülen
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    u Lipide spielen als Signalmoleküle nebst Immundysfunktion und Barrierestörung möglicherweise eine Rolle in der Entstehung von Filaggrin-assoziierter Neurodermitis.

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  • Primäre humane Melanozyten − NRAS(G12)- und NRAS(Q61)-Mutationen – unterschiedliche zelluläre Veränderungen
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    NRAS-Mutationen finden sich in 15–20 % aller Melanome.

    Diese Studie untersucht das Phospho-Proteom humaner Melanozyten mit genetischen Veränderungen in den beiden Hotspots NRAS(G12) und NRAS(Q61).

    Die präklinischen Daten deuten darauf hin, dass Codon-12- und Codon-61-­mutierte NRAS-Zellen divergente zelluläre Charakteristika aufweisen, die für die Entwicklung mutationsspezifischer Therapien genützt werden könnten.

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  • Proteomics: Big-Data-Verfahren – Identifikation Tausender neuer Proteine
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    Wir beschreiben ein neuartiges „Big-Data“-Verfahren, um große Mengen an Proteomics-Daten zu verarbeiten und um in bereits publizierten Daten neue Proteine zu entdecken.

    Dieses Verfahren ermöglichte es uns unter anderem, Tausende unbekannte Moleküle zu entdecken, die in Hunderten Experimenten gemessen wurden, jedoch nie identifiziert werden konnten.

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  • IL-9 als neues Target bei Mycosis fungoides
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    Mycosis fungoides: In den lymphomatösen Tumorzellen der Haut, aber auch im begleitenden Entzündungsinfiltrat findet sich eine Überexpression von IL-9.

    Eine Behandlung mit Anti-IL-9-Antikörpern könnte vorerst vorwiegend bei ­fortgeschrittenen Erkrankungsstadien der Mycosis fungoides Verwendung finden, zumal die dafür vorhandenen therapeutischen Möglichkeiten begrenzt sind.

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  • Metastasiertes BRAF-mutiertes Melanom: Proteom-Analyse der Resistenzentwicklung auf BRAF- und MEK-Inhibitoren
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    Mittels Proteom-Analyse (Proteomics) wurde die Resistenzentwicklung gegen den BRAF-­Inhibitor Vemurafenib in einem Melanom-Zellkulturmodell untersucht.

    Die Resistenzmechanismen inkludierten u. a. gesteigerte Expression des ­lysosomalen Kompartments, erhöhte Zelladhäsion und epithelial-mesenchymale Transition (EMT) sowie typische morphologische Veränderungen.

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  • Primär kutane Lymphome in Österreich – Prävalenz und klinisch-pathologisches Spektrum
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    Kutane Lymphome (kL) zeigen weltweit ähnliche Verteilungsmuster bezüglich Alter und ­Geschlecht sowie relativer Häufigkeit der verschiedenen kL-Subgruppen – so das Ergebnis einer rezenten österreichischen Studie.

    Hinsichtlich Begleiterkrankungen bestätigte sich, dass Mycosis fungoides und vor allem ­lymphomatoide Papulose häufig gemeinsam mit anderen hämato­logischen und lymphoproliferativen Erkrankungen vorkommen.

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  • Diagnose von Hautkrebs – kollektive Intelligenz zur Steigerung der Diagnosegenauigkeit
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    Als Methode zur Steigerung der Diagnosegenauigkeit kann die „kollektive Intelligenz“ ­herangezogen werden, mit welcher gleich mehrere medizinische Entscheidungen von Einzel­personen zusammengefasst werden.

    Das auch als Gruppen- oder Schwarmintelligenz bekannte Phänomen findet aus verschiedenen individuellen Handlungen und Entscheidungen eine einzige, für die Gruppe ideale Lösung.

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  • Könnte Infrarotstrahlung eine Rolle bei der Entstehung von Melanomen spielen?
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    Bei natürlicher Exposition mit Sonnenlicht ist die Haut neben ultravioletter (UV) Strahlung stets auch infraroter Strahlung ausgesetzt, welche den Hauptbestandteil (> 50%) der auf die Erde einstrahlenden solaren Energie darstellt.

    Infrarot-A-Strahlung führt zu vermehrtem Überleben menschlicher Melanozyten mit ­UV-induziertem DNS-Schaden, was in letzter Konsequenz mit einem erhöhten Risiko der malignen Entartung einhergehen könnte.

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  • Beschreibung von Hochrisiko-­MelanompatientInnen in Österreich
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    Das Risiko eines Melanoms bei PatientInnen unter 50 Jahren ist mehr auf Sonnenschäden, bei PatientInnen mit positiver Familienanamnese auf genetische Faktoren zurückzuführen.

    Bei einer positiven Familienanamnese mit 2 oder mehr an Melanom Erkrankten kann eine genetische Testung den Vererbungsmodus feststellen.

    Unabhängig vom Testergebnis empfiehlt sich in diesen Fällen eine regelmäßige fachärztliche Kontrolle.

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  • 15d-PGJ2 beim metastasierenden Melanom

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    Der PPARγ-Ligand 15d-PGJ2 zeigt eine profunde Aktivität auf Melanomzellen und die Tumor­mikroumgebung und greift in wichtige Prozesse wie Proliferation, Tumorzellmigration, Angio­genese und Lymphangiogenese ein.

    15d-PGJ2 könnte somit einen möglichen therapeutischen Ansatz für Kombinationstherapien beim Melanom darstellen.

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  • Wnt1 blockiert die Lymphangiogenese im Melanom

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    In einem Melanom-Mausmodell verringerte Wnt1 die melanomabhängige VEGF-C-Expression (Vascular endothelial growth factor-C) und die damit assoziierte Lymphangiogenese und Metastasierung.

    Wnt1 könnte somit möglicherweise einen neuen Ansatz als antilymphatische Behandlung im Melanom darstellen.

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  • Lupus erythematodes
: Die diagnostische Bedeutung von Ro/SS-A-Antikörpern 

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    Ro/SS-A-Antikörper werden bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen, insbesondere bei Lupus erythematodes gefunden. Bislang unklar war ihre Bedeutung für die Prognose der Patienten.

    In der Studie wurden Ro/SS-A-Antikörper-positive LE-Patienten untersucht. 90 % der Ro/SS-A-AK-positiven Patienten hatten einen kutanen LE und nur bei 80% der Ro/SS-A AK-positiven Patienten waren auch ANA nachweisbar.

    Das Risiko für eine Organbeteiligung ist insbesondere bei Ro/SS-A-AK-positiven LE-Patienten mit einem akut kutanen LE, einem mukosalen LE, einer Leukopenie, positiven ANA, Arthralgien und nachweisbaren unspezifischen kutanen LE-Manifestationen erhöht.

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  • Plaque-Psoriasis: 
Methotrexat vs. Fumarsäureester unter Alltagsbedingungen

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    Fumarsäureester (FAE) und Methotrexat (MTX) sind klassische systemische Psoriasis-Therapien.

    In einer retrospektiven Auswertung der Daten aus dem Psoriasis Registry Austria wurde die Wirksamkeit von FAE und MTX unter Alltagsbedingungen verglichen.

    Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede im Therapieansprechen.

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  • Sonnenschäden als Melanomrisikofaktoren – Abhängig von der Lokalisation
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    Sonnenexposition ist nach wie vor der wichtigste exogene Risikofaktor für Hautkrebs. Im Gegensatz zu Plattenepithelkarzinomen ist der Zusammenhang von Sonnenexposition und Melanom jedoch komplexer. Das Ziel dieser österreichischen Fallkontrollstudie war es, die Bedeutung von Sonnenschäden an verschiedenen Lokalisationen als Risikofaktoren für das Melanom zu untersuchen. Dabei konnte gezeigt werden, dass besonders Sonnenschäden im dorsalen Bereich (Rücken und Nacken) mit einem erhöhten Melanomrisiko assoziiert waren – im Vergleich zu analogen Veränderungen im Gesicht und an den Händen. Dieses Ergebnis hat eine unmittelbare Relevanz in der Beurteilung des Melanomrisikos in der Praxis.

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  • Chemokinrezeptoren als mögliche Wegweiser von Melanomzellen
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    Trotz großer Fortschritte bei der Therapie des Melanoms ist die Prognose im metastasierten Stadium der Erkrankung weiterhin sehr eingeschränkt. Down-Regulierung der Expression von HLA-Molekülen, Modulation der Entzündungsantwort über Zytokine und bestimmte Expressionsmuster von Chemokinrezeptoren scheinen dazu beizutragen, dass sich das Melanom körpereigenen Tumorabwehrmechanismen entzieht, obwohl es ein sehr immunogener Tumor ist. In unserer Studie haben wir die Expression von vier
    Chemokinrezeptoren auf ihre mögliche prognostische Bedeutung hin untersucht:
    Für CCR7 und CCR10 konnte eine Korrelation zwischen Überexpression und
    schlechtem Outcome gefunden werden.

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  • Reverse Transmigration von dendritischen Zellen: CD31 und CD99 sind entscheidend beteiligt
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    Mit einem von uns etablierten In-vitro-Transmigrations-Assay sowie der Untersuchung von humanen Hautschnitten konnte eine entscheidende Beteiligung der Zelladhäsionsmoleküle CD31 und CD99 an der reversen Transmigration von humanen dendritischen Zellen aus der Haut in ableitende Lymphgefäße erstmals gezeigt werden.

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  • Die Zytokine IL-12 und IL-23 und ihr Einfluss auf die Entstehung von UV-bedingtem Hautkrebs
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    Interleukin-12 (IL-12) und IL-23 sind heterodimere Zytokine mit einer gemeinsamen p40-Kette. p40-blockierende Antikörper haben sich als sehr effektiv und nebenwirkungsarm in der Therapie der Psoriasis erwiesen. In der vorliegenden Studie wurde im Mausmodell untersucht, welchen Einfluss ein Knock-out (d. h. Fehlen) von IL-12 oder IL-23 auf die Entstehung von UV-bedingtem Hautkrebs hat.

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  • Merkelzellkarzinom (MCC) – Merkelzell-Polyomavirus: Kein Einfluss auf klinischen Verlauf
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    In einer großen Studie wurde anhand von 174 Merkelzellkarzinom-Patienten der Einfluss des Merkelzell-Polyomavirus auf die Krankheitspräsentation und den Krankheitsverlauf untersucht. Einzig Geschlecht, Tumorlokalisation und MCC als Zweithauttumor waren signifikant unterschiedlich. Dagegen konnten wir weder bei Tumorcharakteristika noch beim klinischen Verlauf signifikante Unterschiede zwischen MCV-positiven und MCV-negativen Fällen feststellen.

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  • Ichthyosis vulgaris – Filaggrin-Genotyp beeinflusst epidermale Barrierestörung
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    Wie wir in einer rezent publizierten Studie zeigen konnten, besteht ein direkter Zusammenhang zwischen epidermaler Barrierestörung und Filaggrin-Genotyp. Ein Mangel an Filaggrin resultiert in Veränderungen der Barrierearchitektur.

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  • Das Hitzeschockprotein hsp27 und der p38-MAPK Signaltransduktionsweg – Für die reguläre epidermale Differenzierung benötigt
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    Mit einem In-vitro-Hautmodell wurde die Funktion einzelner Gene und Proteine im Rahmen der Keratinozytendifferenzierung auf molekularer und morphologischer Ebene untersucht. Das Hitzeschockprotein hsp27, das mehrere Funktionen bei der Erhaltung einer regulären epidermalen Differenzierung besitzt, könnte einen neuen pharmakologischen Angriffspunkt für die Behandlung von hereditären und erworbenen Verhornungsstörungen darstellen.

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  • Frequenz von B-Raf-Mutationen bei Nävi – Korrelation mit dem dermatoskopisch-histopathologischen Muster
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    Mutationen im B-Raf-Gen werden bei etwa 50% aller Melanome und einer unterschiedlichen Anzahl von erworbenen Nävi beobachtet. Wie unsere Studie zeigt, werden B-Raf-Mutationen bei Nävi durch das dermatoskopisch-histopathologische Muster, die aktuelle Wachstumsphase und die Lokalisation von Melanozyten in den verschiedenen Schichten der Haut beeinflusst.

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  • Sentinel-Lymphknotenmetastasen – Mikromorphometrische Klassifikation erlaubt Risikoabschätzung für weitere Lymphknotenmetastasen
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    Der histologische Nachweis von regionalen Lymphknotenmetastasen ist der wichtigste Prognosemarker für Patienten mit neu diagnostiziertem, lokalisiertem Melanom. Mithilfe der Sentinel-Lymphknotenbiopsie lassen sich heute bereits mikroskopisch kleine Metastasen in regionalen Lymphknoten nachweisen und deshalb sollte sie bei allen Patienten mit einem Melanom über 1 mm Dicke durchgeführt werden.

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  • Melanom – DNA-Reparaturenzym-Polymorphismen beeinflussen den klinischen Verlauf
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    Ein wesentliches Ziel der modernen Diagnostik ist es, den individuellen Krankheitsverlauf von Patienten vorherzusagen. In einer großen Studie haben wir den Einfluss von acht Polymorphismen in sieben DNA-Reparaturenzym-Genen auf den Verlauf von Melanomerkrankungen untersucht. Dabei zeigte sich, dass zwei, nämlich ERCC5 p.Asp1104His und ERCC2 p.Lys751Gln, mit dem klinischen Verlauf der Krankheit assoziiert sind (Schrama et al. 2011).

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