16. Weltkonferenz für Lungenkrebs. Finetuning von Immuntherapien und zielgerichteten Therapien

Rund 6.000 Teilnehmer auf der World Conference on Lung Cancer signalisieren einen großen, aber noch nicht gänzlich unüberschaubaren Kongress, auf dem ein wertvolles Finetuning von Studienergebnissen stattfindet – eine Vertiefung in molekularbiologische Hintergründe und in Subgruppenanalysen zur Therapieoptimierung. Highlights in diesem Jahr waren vor allem die Immuntherapie beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom, die beachtlichen Fortschritte im Bereich der zielgerichteten Therapie und die Auseinandersetzung mit der neuen TNM-Klassifikation, die ab dem Jahr 2017 gültig sein wird.

Immuntherapie des NSCLC

Studie CheckMate 017, Plattenepithelkarzinom: In diesem Bereich fand ein Update der am ASCO präsentierten Phase-III-Studie CheckMate 017 statt, aus der man nach einem Follow-up von 12 Monaten bereits wusste, dass Nivolumab gegenüber Docetaxel als Zweitlinientherapie beim Plattenepithelkarzinom in Hinsicht auf das progressionsfreie und Gesamtüberleben (primärer Studienendpunkt) besser abschneidet. Die ASCO-Daten wurden nunmehr nach einem längeren Follow-up von 18 Monaten bestätigt; d. h., der Vorteil im progressions­freien und Gesamtüberleben wird auch weiterhin abgebildet, und zwar mit einem Gesamtüberleben von 9,2 vs. 6 Monate (HR 0,62; p = 0,0004)1. Damit konnte das Mortalitätsrisiko gegenüber Docetaxel um 32 %, also etwa ein Drittel, reduziert werden (Tab.). Nach 18 Monaten war auch die Gesamtüberlebensrate gegenüber Docetaxel mehr als doppelt so hoch (28 vs. 13 %). Die Gesamtansprechrate betrug 20 vs. 9 % (p = 0,0083). Zudem wird die Immuntherapie gegenüber Chemotherapie auch deutlich besser vertragen. Man kann dazu sagen: Die Studie wurde aufgrund des Überlebensvorteils gegenüber der Kontrollgruppe frühzeitig gestoppt und ist zugleich auch die erste, in der mit einem PD1-Checkpoint-Inhibitor ein Überlebensvorteil beim plattenepithelhältigen NSCLC gezeigt werden konnte – und zwar unabhängig von der PD-L1-Expression und quer durch verschiedene klinische Subgruppen.

 

 

Studie CheckMate 057, Adenokarzinom: Etwas differenzierter zu betrachten sind die Daten der mittlerweile publizierten CheckMate-057-Studie, in der bei sonst gleichem Studiendesign Patienten mit NSCLC-Adenokarzinom behandelt wurden.2 Im Gesamtergebnis zeigte sich ein signifikanter Überlebensvorteil gegenüber Docetaxel, der jedoch im Unterschied zur CheckMate-017-Studie auf Patienten mit PDL1-Expression beschränkt war (und nicht unabhängig von der PDL1-Expression), bei diesen Patienten allerdings zu einer Verdoppelung der Überlebenszeit führte. Bei PDL1-negativen oder gering exprimierenden Patienten war Nivolumab zumindest gleichwertig zur Chemotherapie. Daher ist auch eine Zulassung unabhängig von der PDL1-Expression zu erwarten, wie sie in den USA vor Kurzem erfolgt ist. Eine Selektion zwischen Chemotherapie und Immuntherapie ergibt sich bei Patienten mit EGFR-Mutation, hier schneidet die Immuntherapie unter Umständen schlechter ab, während bei Patienten, die älter sind und nie geraucht haben, die Second-Line-Chemotherapie (Docetaxel) bei begrenzten Ressourcen nach wie vor eine Option ist; Daten in diesem Kollektiv waren zwischen den beiden Therapieansätzen vergleichbar. Last, not least ergibt sich eine Patientenselektion für das Adenokarzinom der Lunge auch durch Studienergebnisse mit Nintedanib, das in dieser Indikation ebenfalls als Second-Line-Therapie gegen Docetaxel untersucht wurde.
Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass Nivolumab in beiden CheckMate-Studien den primären Endpunkt Gesamtüberleben erreichen konnte und daher von der FDA zur Second-Line-Therapie des NSCLC-Plattenepithel- und -Adenokarzinoms bereits zugelassen wurde. In Österreich ist Nivolumab derzeit beim NSCLC-Plattenepithelkarzinom zugelassen (unabhängig vom PDL1-Status).

PDL1-Expression: Ein kontroversielles Thema in diesem Zusammenhang ist die Frage, wie weit die PD1-Liganden-Expression als Biomarker zur Therapieselektion verwendet werden kann, nachdem zwar Patienten mit hoher Expression besser ansprechen, aber eben auch Patienten mit geringer Expression ansprechen. Derzeit werden von verschiedenen Firmen im Kontext der jeweiligen Substanzen unterschiedliche Tests angeboten, deren Cut-off-Werte deutlich voneinander abweichen. Interessanterweise bietet ein Test der Firma Roche die PDL1-Bestimmung auch unter Einbeziehung von Tumor-Microenvironment/Immun­zellen an, was insgesamt den Vergleich dieser Daten derzeit schwierig gestaltet.

Aktuelle Weiterentwicklungen: Weiters wurden am WCLC erste Studien präsentiert, die neue Richtungen aufzeigen, darunter Studien im adjuvanten Setting oder, „first line“, zur kombinierten Immun­chemotherapie etwa mit dem PD-L1-Inhibitor Atezolizumab und Carboplatin-(Nab-)Paclitaxel/Pemetrexed (wozu bereits eine Phase-III-Studie läuft). Weiters sind in Phase-I/II-Studien erste Daten zur Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab gezeigt worden, die sich in Zukunft als relevant herausstellen könnten.3 Es werden hohe Ansprechraten von bis zu 39 % erreicht, was für Immuntherapien hoch ist, und wiederum dauerhafte Remissionen. Auch die Nebenwirkungen waren in dieser Kombination gut zu managen. Global findet dazu eine Phase-III-Studie statt, an der wir an unserer Abteilung ebenfalls beteiligt sind.

Zielgerichtete Therapien, EGFR-Mutation

Liquid Biopsy, Therapiemonitoring: Was die zielgerichtete Therapie betrifft, war die Liquid Biopsy ein viel beachtetes Thema. Lege artis ist die Methode als Diagnoseinstrument zur Feststellung der EGFR-Mutation nur dann einzusetzen, wenn bei einem bereits biopsierten Tumor keine Biomarkeranalyse durchgeführt werden kann. Es besteht aber heute die Möglichkeit, EGFR-mutierte Patienten mit dieser minimalinvasiven Methode im Therapieverlauf zu monitieren, um auf diese Weise eine EGFR-TKI-Resistenzsituation rechtzeitig zu erkennen (d. h., sobald unter laufender Therapie z. B. eine T790M-Mutation gefunden wird). Man erspart dem Patienten damit die Rebiopsie aus dem Tumor. Wir selbst setzen Liquid Biopsy in dieser Hinsicht als Routinetestung alle 3 Monate im Rahmen einer Studie der Austrian Lung Cancer Group ein.

Therapiewechsel bei Resistenzmutation: Wenn im Therapieverlauf eines EGFR-mutierten NSCLC eine T790M-Resistenzmutation durch Liquid Biopsy erkannt wird, kann daraufhin die Therapie mit einer der neuen, derzeit noch nicht zugelassenen Substanzen wie z. B. AZD9291 (Astra Zeneca) im Studiensetting begonnen werden. Diese Option wird von uns angeboten und erspart möglicherweise die Chemotherapie. Einen Schritt weiter wurden am WCLC Daten präsentiert, die sich dem Auftreten einer neuen Resistenzmutation unter Therapie mit AZD9291 widmeten, nämlich der C797S-Mutation, gegen die ebenfalls bereits zielgerichtete Therapien entwickelt werden.4

Prognoseparameter: Am WCLC wurde darüber hinaus eine Studie vorgestellt, die zeigt, dass über Liquid Biopsy gemessene zirkulierende EGFR-Tumor-DNA ein prognostischer Marker ist: Wenn hohe Ausgangsspiegel unter der Therapie sinken, ist das ein Indikator für ein besseres progressionsfreies Überleben.

Fazit: Etwa 70 % der EGFR-Mutations-positiven Patienten, die Gefitinib, Erlotinib oder Afatinib erhalten, entwickeln im Therapieverlauf eine T790M-Mutation am Exon 20, gegen die mittlerweile neue Therapien wie AZD9291 (z. B. Aura-Studie) verfügbar sind – und wenn diese Patienten eine Progression erleiden, werden in absehbarer Zeit wieder neue Therapien in Frage kommen.

Zielgerichtete Therapien, EML4-ALK-Translokation

Eigene Erfahrungen: Wir selbst konnten im Rahmen der Austrian Lung Cancer Group eine Studie mit dem ALK-Inhibitor Ceritinib präsentieren und haben für diese Studie in der Pathologie des Otto-Wagner-Spitals etwa 1.800 NSCLC-Adenokarzinom-Patienten auf eine EML4-ALK-Translokation getestet.5 Die Translokation ist unter den getesteten Patienten mit einer Frequenz von 2,3 % (FISH-positiv) aufgetreten, das sind zwischen 35 und 40 Patienten, bei denen wir im Ergebnis feststellen konnten, 1.) dass die Verträglichkeit der Therapie sehr gut war und 2.) dass bis auf eine Ausnahme alle Patienten klinisch und radiologisch angesprochen haben, was einer zielgerichteten Behandlung perfekt entspricht und zeigt, dass es Sinn macht, Patienten reflexartig auf dieses Target zu testen. D. h., aus unserer Erfahrung heraus soll man nicht abwarten und muss Patienten auch nicht vorab nach Kriterien wie Geschlecht, Raucherstatus oder Tumorhistologie selektionieren. Wir hatten in dieser Hinsicht ein breit gefächertes Kollektiv, das insgesamt von der Therapie einen klinisch relevanten Benefit hatte. Zwar handelt es sich unter allen Lungenkarzinompatienten um ein kleines Kollektiv, dieses profitiert aber von der Therapie maximal. In Zukunft, bei uns ab Jänner 2016, wird der diagnostische Aufwand mit Hilfe des Next Generation Sequencing dadurch geringer werden, dass nicht mehr spezifisch eine Mutation untersucht wird, sondern ein breites Panel an klinisch relevanten Targets in einem Durchgang getestet und damit in den Routinebetrieb integriert werden kann (Abb.).

 

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Neue TNM-Klassifikation

Die neue TNM-Klassifikation wird ab Jänner 2017 in der Klinik Realität werden und wird derzeit noch als „Proposal“ diskutiert. Die Klassifikation des SCLC hat sich ja bereits geändert, sodass auch in dieser Indikation nicht mehr von „extensive“ und „limited disease“ gesprochen wird, sondern die TNM-Klassifikation zum Tragen kommt, um auf diese Weise den prognostisch bedeutsamen Lymphknotenstatus einfließen zu lassen. Wirklich neu ist allerdings, dass in der kommenden Klassifikation jeder Zentimeter zählen wird (d. h., 2-cm-Schritte fallen weg), und es wird eine erweiterte Klassifikation der Metastasierung hinzukommen. Bislang gab es M1a (maligner Pleuraerguss) und M1b (als Ausdruck jeder Metastasierung). Neu soll M1b für die singuläre Metastasierung in einem einzelnen Organ stehen, z. B. eine singuläre Hirnmetastase. Was über M1b hinausgeht, wird ab 2017 dann als M1c bezeichnet.

 

 

Quelle: WCLC-Abstracts 2015
1 Reckamp K et al., Phase 3, Randomized Trial (CheckMate 017) of Nivolumab vs Docetaxel in Advanced Squamous Cell Non-Small Cell Lung Cancer. ORAL02.01
2 H. Borghaei et al., Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. NEJM 2015, September 27, DOI: 10.1056/NEJMoa1507643
3 Rizvi NA et al., Safety and Efficacy of First-Line Nivolumab (NIVO; AntiProgrammed Death-1 [PD-1]) and Ipilimumab in Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). ORAL02.05
4 Oxnard GR et al., Mechanisms of Acquired Resistance to AZD9291 in EGFR T790M Positive Lung Cancer. ORAL17.07
5 Hochmair MJ et al., Real-life experience and clinical characterization in patients with NSCLC harboring an ALK rearrangement: a multicentre study