ECC | Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom. Auf dem Weg zur optimalen Therapiesequenz

Derzeit ist es bestehende Praxis, dass wir reaktive Medizin betreiben. Die Therapie der Wahl orientiert sich am Zugang zur Therapie, an der Level-1-Evidenz, basierend auf randomisierten Phase-III-Studien, und auf persönlicher Erfahrung. Präzisionsmedizin findet nicht statt, wenngleich gerade das Prostatakarzinom eine sehr heterogene Erkrankung ist1“, so Ass.-Prof. Dr. Eleni Efstathiou, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, USA, einleitend. In der letzten Dekade wurde mit Docetaxel, Cabazitaxel, Sipuleucel-T, Abirateron, Enzalutamid und Radium 223 eine Reihe neuer Subtanzen für die Therapie des metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) zugelassen. „Wir haben mehr Therapien als Wissen über deren beste Anwendung“, äußert sich Efstathiou kritisch. Fragen hinsichtlich Therapiewahl betreffen aktuell die Selektion der richtigen Behandlung für spezifische Patienten, die optimale Sequenzierung der verfügbaren Substanzen und etwaige Vorzüge von Kombinationen (basierend auf der Erkenntnis, dass Docetaxel-Kombinationsstudien fehlschlugen).

Erkenntnisse und offene Fragen

Empfehlung Hormontherapien vor Chemo, aber …: Es besteht breiter Konsens darüber, dass die antihormonellen Substanzen Abirateron und Enzalutamid vor Chemotherapie bei oligosymptomatischen und asymptomatischen mCRPC-Patienten zum Einsatz kommen können. Bestätigung dafür lieferten die beiden großen randomisierten Studien COU-AA-3022 und PREVAIL3. Keine2 bzw. wenige3 Aussagen können auf Basis dieser Studien allerdings für viszeral metastasierte Patienten getroffen werden. Patienten mit viszeralen Metastasen waren in der Studie zu Abirateron ausgeschlossen, und für Enzalutamid stehen in dieser Situation nur wenige Daten zur Verfügung, da nur knapp 12 % des Patientenkollektivs in der PREVAIL-Studie3 zu Enzalutamid viszerale Metastasen aufwiesen. In einer Subgruppenanalyse zeigte sich bei viszeral metastasierten Patienten unter Enzalutamid vor Chemotherapie kein Überlebensvorteil.4

„Upfront“-Chemotherapie: „Für symptomatische Patienten und Patienten mit viszeralen Metastasen kann eine frühe Chemotherapie, also eine Chemotherapie parallel zur Androgendeprivation, empfohlen werden“, so Efastathiou. Offene Fragen für dieses Therapieszenario bestehen, da es keine Level-1-Evidenz gibt, unter anderem bei Patienten mit schneller radiologischer Progression, einer kurzen Zeit (< 6 Monate) bis zur Kastrationsresistenz und neuroendokrin/anaplastisch differenzierten Tumoren. „Wir sind derzeit noch nicht in der Lage, präzise zu bestimmen, welcher Patient eine Chemotherapie upfront erhalten soll und in welcher Sequenz die verfügbaren Substanzen verabreicht werden sollen. Es bedarf prädiktiver Faktoren, welche die Therapieentscheidung beeinflussen könnten“, betont Efstathiou. Im postchemotherapeutischen Setting gebe es Anhaltspunkte. So könnte die primäre Resistenz gegenüber androgenrezeptorgerichteten Therapien ein Anhaltspunkt für einen erneuten Einsatz von Docetaxel sein, wenn Patienten bereits auf eine Docetaxel-basierte Therapie angesprochen haben. Mögliche Ursache für eine primäre Resistenz gegenüber AR-gerichteten Therapien könnte das Vorhandensein der Splice-Variante AR-V7 sein. Bei Vorliegen von AR-V7 wurde kein Ansprechen auf Abirateron oder Enzalutamid gesehen.4

Aggressive PCa-Varianten: Eine Population, die laut Efstathiou wenig definiert ist, ist jene mit aggressiven Formen des Prostatakarzinoms. Dies sind Prostatakarzinompatienten mit geringer oder keiner PSA-Produktion, Tumorabsiedelung in Leber, Gehirn und Lymphe, primärer ADT-Resistenz oder lytischen Knochenläsionen.5 Die Zunahme von aggressiven Prostatakarzinomen mit neuroendokriner/kleinzelliger Differenzierung unter den modernen antihormonellen Therapien ist ein aktuelles Thema. Faktoren, die auf solche „anaplastische“ Prostatakarzinome hinweisen können, sind wie erwähnt lytische Knochenmetastasen, Leber- und Hirnmetastasen, ein niedriger PSA-Wert im Verhältnis zur Tumorlast, normale oder deutlich erhöhte neuro­endokrine Tumormarker, schlechtes Ansprechen auf ADT, eine gelegentlich vorhandene ektope Hormonproduktion sowie eine rasche Progression unter ADT. „Aggressive Varianten“ des Prostatakarzinoms mit klinischen Eigenschaften des kleinzelligen Karzinoms exprimieren keinen Androgenrezeptor und sind mit einem kurzen Überleben assoziiert. Wenngleich das kleinzellige Prostatakarzinom zum Zeitpunkt der Diagnose selten ist, steigt die Häufigkeit bei Männern im kastrationsresistenten Stadium auf bis zu 20 % an.5 Die für das kleinzellige Prostatakarzinom charakteristischen Eigenschaften finden sich in einem signifikanten Anteil morphologisch heterogener kastrationsresistenter Prostatakarzinome. 2013 stellte nun die Gruppe um Ana Aparicio vom MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA, die Hypothese auf, dass Prostatakarzinome, welche die klinischen Eigenschaften des kleinzelligen Prostatakarzinoms teilen, auch weitere Gemeinsamkeiten haben: das Ansprechen auf eine Chemotherapie und die zugrunde liegende Biologie.5 Basierend auf Daten einer Phase-II-Studie zeigten Aparicio et al., dass sich Patienten mit „anaplastischem“ Prostatakarzinom durch ein hohes Ansprechen auf eine platinbasierte Chemotherapie auszeichnen.5 Am diesjährigen ASCO präsentierte nun Paul Corn vom MD Anderson Cancer Center die Daten zur Wirksamkeit einer Kombinations-Chemotherapie (Cabazitaxel + Carboplatin) verglichen mit Cabazitaxel alleine. In der Studie wurden 160 mCRPC-Patienten 1 : 1 randomisiert (mit Stratifizierung nach aggressiven Prostatakarzinom-Kriterien) zu Cabazitaxel oder einer dualen Chemotherapie (Cabazitaxel + Carboplatin) bis zu Krankheitsprogression, nicht akzeptablen Toxizitäten oder bis zu 10 Zyklen. Als primärer Endpunkt wurde das progressionsfreie Überleben (PFS) festgelegt, sekundäre Endpunkte umfassten unter anderem Sicherheit, PFS-Ansprechen, Einfluss der Kriterien für ein aggressives Prostatakarzinom auf das Ansprechen. Seit März 2013 erhielten 135 Patienten, davon 78 Patienten mit Kriterien eines aggressiven Prostatakarzinoms, mehr als einen Therapiezyklus. Das mediane Follow-up beträgt 11,4 Monate. Es zeigte sich, dass die Kombinationschemotherapie mit Verbesserungen des PFS und der Ansprechraten vergesellschaftet war. „Bei Männern mit Kriterien eines aggressiven Prostatakarzinoms betrug das PFS unter der Chemotherapie-Kombination 5,7 Monate verglichen mit 3,8 Monaten unter Cabazitaxel alleine6“, so Efstathiou (Tab.). Bei Patienten mit messbarer Erkrankung (nach RECIST) konnte unter der Kombinationstherapie bei 52 % eine partielle Remission erzielt werden (Cabazitaxel alleine: 14 %).6 Für die Studienautoren lassen die Ergebnisse darauf schließen, dass Patienten mit „aggressivem“ Prostatakarzinom am meisten von der Kombinationstherapie profitieren. Eine Phase-III-Studie mit dem primären Endpunkt Gesamtüberleben ist geplant.

 

 

mCRPC-Therapie 2015

Efstathiou fasst die Therapie des mCPRC in wenigen Punkten zusammen:

  • Aktuell gibt es keine präzise Sequenzstrategie.
  • „Klinische Eigenschaften“ leiten derzeit die Therapieentscheidungen; diese sind zwar hilfreich, bleiben aber ungenau und nicht validiert.
  • Eine neue Klassifizierung (Taxonomie) des Prostatakarzinoms, die molekulare Marker beinhaltet, ist gefordert.
  • Kombinationen könnten integraler Bestandteil des Standard of Care werden, sobald eine neue Taxonomie etabliert ist.

Bestätigung, dass eine beste Therapiesequenz derzeit noch nicht etabliert ist, kommt von Prof. Dr. Bertrand Tombal, Cliniques universitaires Saint-Luc, Brüssel, Belgien. Tombals Take-Home-Messages lauten:

  1. Die Androgendeprivationstherapie bleibt die Hauptsäule in der Therapie des Prostatakarzinoms.
  2. Inhibitoren des Androgenrezeptor-Pathways spielen eine tragende Rolle im Krankheitsgeschehen, aber …
  3. eine Androgenrezeptor-Adaptation kann in androgenrezeptorinsentitiven Varianten resultieren, und das Prostatakarzinom kann durch androgenrezeptorunabhängige Pathways gesteuert werden, insofern …
  4. muss die optimale Sequenz Chemotherapien inkludieren.
  5. Eine frühe Chemotherapie ist für metastasierte Prostatakarzinom-Patienten wichtig.
Quelle: European Cancer Congress, 25. September, Wien
1 Berger MF et al., Nature 2011; 470:214–20
2 Ryan C et al., NEJM 2013; 368:138–48
3 Beer TM et al., NEJM 2014; 371(5):424–33
4 Antonarakis ES et al., NEJM 2014; 371:1028–38
5 Aparicio A et al., Clin Cancer Res 2013; 19(13):3621–30
6 Corn P et al., J Clin Oncol 2015; 33(suppl; Abstr 5010)