ASH 2019 | Die Gerinnung im Überblick

Auch in diesem Jahr präsentierte Univ.-Prof. Dr. Ingrid Pabinger-Fasching, Universitätsklinik für Innere Medizin I, Medizinische Universität Wien, anlässlich einer Wrap-up-Veranstaltung zum 61. jährlichen Meeting der American Society of Hematology einige ausgewählte Highlights aus dem Gebiet der Hämostaseologie.

Immunthrombozytopenie (ITP) – Neue Antikörper im Anmarsch

„Zur ITP hat mir ein Vortrag gut gefallen, der uns in einer bestimmten Situation – wie geht man mit ITP-Patienten um, die vor einer Operation stehen – sicher eine Hilfestellung geben kann“, beginnt Prof. Pabinger-Fasching ihre Präsentation. In der randomisierten non-inferior-Studie wurde die Effektivität des oral wirksamen Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten

Eltrombopa  mit intravenös (i. v.) wirksamen Immunglobulinen (IVIG) verglichen1. ITP-Patienten mit einer Thrombozytenzahl von < 100 × 109/l oder < 50 × 109/l vor einem elektiven schweren oder leichten Eingriff erhielten ab 3 Wochen präoperativ täglich orales Eltrombopag (50 mg) oder sieben Tage präoperativ IVIG (1–2 g/kg). Eltrombopag wurde eine Woche nach dem Eingriff abgesetzt und eine Wiederholungsdosis von IVIG wurde bis zu einer Woche postoperativ zugelassen.
Der primäre Endpunkt war die Erreichung definierter Thrombozytenzahlen (90 x 109/l für größere Operationen oder 45 x 109/l für kleinere Operationen) unmittelbar vor und sieben Tage nach der Operation ohne Notfallbehandlung.
Die Ergebnisse waren im Wesentlichen vergleichbar, so Pabinger-Fasching. Eltrombopag erwies sich in der Gesamtpopulation (ITT) als leicht überlegen (p = 0,047), nicht aber in der Per-Protocol-Analyse (p = 0,074).

Zusammenfassung: Eltrombopag erweist sich gegenüber IVIG als nicht unterlegen. Aufgrund der postoperativ erhöhten Thromboserate sollte bei Eltrombopag eine Thromboseprophylaxe nach chirurgischen Eingriffen in Betracht gezogen werden.

Efgartigimod: Einen neuen Ansatz bietet die Therapie mit Efgartigimod, ein Ligand des neonatalen Fc-Rezeptors (FcRn), der das IgG-Recycling verhindert und so zu einem raschen Abbau von Autoantikörpern führt. Die Sicherheit und Wirksamkeit des Präparates wurde nun in einer Phase-II-Studie untersucht2. 38 Patienten mit einer bestätigten primären ITP im Alter von 18–85 Jahren nahmen an der Studie teil und erhielten vierwöchentliche Infusionen mit entweder Placebo oder Efgartigimod in einer Dosis von 5 mg/kg oder 10 mg/kg über einen Zeitraum von acht Wochen, einem erweiterten Follow-up von 13 Wochen und einer einjährigen Open-label-Verlängerung bei Patienten, die mit der Höchstdosis behandelt wurden.
Die Behandlung mit Efgartigimod wurde gut vertragen und führte bei allen Patienten zu einer raschen Reduktion des Gesamt-IgGs und aller Subtypen (mediane Veränderung gegenüber dem Ausgangswert: bis zu 63,7 %). 46 % der Patienten unter Efgartigimod gegenüber 25 % unter Placebo erreichten mindestens zweimal eine Thrombozytenzahl von ≥ 50 × 109/l und 38 % gegenüber 0 % erreichten eine mindestens zehntägige Phase mit Thrombozytenzahlen von ≥ 50 × 109/l. In beiden Behandlungsgruppen kam es zu einer verringerten Inzidenz von Blutungen.

Zusammenfassung: Die Auswertung legt nahe, dass eine gezielte IgG-Reduktion eine potentiell neue Behandlungsmethode, auch bei Patienten mit ITP, die auf frühere Therapielinien nicht ansprachen, darstellt.

Rozanolixizumab: Ebenfalls an Patienten erprobt, „die schon lange erkrankt sind und bei denen man sich gar nicht viel verspricht“, wurde ein weiterer Fc-Rezeptor-Ligand3. In der Phase-II-Studie wurde 66 Patienten mit ITP Rozanolixizumab in Einzeldosis (15 oder 20 mg/kg) oder Mehrfachdosis (5 x 4 mg/kg, 3 x 7 mg/kg, 2 x 10 mg/kg wöchentlich) subkutan infundiert, wobei die Gesamtdosis in jeder Gruppe zwischen 15 und 21 mg/kg lag. Nach der letzten Studienbehandlung folgte ein 8-wöchiger Beobachtungszeitraum. Hauptziele der Untersuchung waren Sicherheit und Verträglichkeit.
Die Substanz wurde in allen Dosisgruppen gut vertragen, wobei in höheren Dosen leichte bis mittelschwere Kopfschmerzen auftraten. Es wurden keine schwerwiegenden Infektionen beobachtet. Während bei allen Dosierungen von Rozanolixizumab Verbesserungen der Thrombozytenzahl und Abnahmen der IgG-Spiegel zu beobachten waren, erreichten die Einzel-Infusionen in der höheren Dosierung die Wirksamkeitsendpunkte (Thrombozytenzahl von ≥ 50 × 109/l bei 66,7 % der Patienten unter 15 mg, bei 54 % der Patienten unter 20 mg/kg) sowohl früher (Tag 8) als auch häufiger und bei einer höheren Patientenzahl.

Zusammenfassung: Rozanolixizumab wurde insgesamt gut vertragen, wobei Einzelinfusionen mit höherer Dosierung in allen Endpunkten besser abschnitten als Mehrfachinfusionen.

Sutimlimab: Der ehemals als BIVV009 bekannte humanisierte, monoklonale Antikörper ist ein Inhibitor des klassischen pathways des Komplementsystems mit direkter Wirkung auf C1. In einer Untersuchung wurde die Hypothese aufgestellt, dass ein primärer Mechanismus der Thrombozytopenie bei einer Untergruppe von Patienten mit ITP vom Komplementsystem abhängig ist und dass eine Hemmung mit Sutimlimab die Thrombozytopenie verbessern sollte4. In die Studie wurden sieben erwachsene Patienten mit schwerer ITP (mediane Plättchenzahl: 27,9 × 109/l) und unzureichendem Ansprechen auf mindestens zwei Vortherapien in die offene Phase-I-Studie aufgenommen. Die Patienten erhielten Sutimlimab am Tag 0 und 7 und dann zweiwöchentlich für bis zu 21 Wochen (Teil A), gefolgt von einem geplanten Washout (Teil B), um den Rückfall und das Ansprechen auf die erneute Behandlung zu bewerten.
Im Ergebnis führte die Behandlung zu einem raschen und anhaltenden Anstieg der Plättchenzahl auf 81,3 × 109/l in 24 Stunden. Der mediane Wert am Tag 7 betrug 206,3 × 109/l und wurde in Teil A bei > 50 × 109/l gehalten.
Bei 57 % der Patienten wurde ein Ansprechen (definiert als Plättchenzahl > 50 x 109/l) über einen Zeitraum von sieben Tagen innerhalb der ersten zwei Wochen erreicht. Bei allen Patienten (n = 4) führte die Auswaschung von Sutimlimab zu einem erneuten Auftreten einer Thrombozytopenie (in median 4,1 Wochen). Eine nachfolgende Re-Rechallenge führte zu einem erneuten Anstieg der Plättchenzahlen. Bei zwei Patienten traten insgesamt 3 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) auf, die jedoch nicht zu einem Studienabbruch führten. Pabinger-Fasching: „Der raketengleiche Anstieg mit nachfolgender Auswaschung und erneutem Anstieg nach einer Re-Challenge spricht für die direkte Wirksamkeit von Sutimlimab auf das Komplementsystem und man darf gespannt sein, ob sich die Ergebnisse auch in größeren Studien wiederholen lassen.“

Zusammenfassung: Die vorläufige Analyse zeigt, dass Sutimlimab zu einem raschen und anhaltenden Anstieg der Plättchenzahlen bei Patienten mit chronischer ITP führt.

ATRA: Eine in China durchgeführte Untersuchung widmete sich der All-trans-Retinsäure (ATRA), einem Vitamin A-Derivat, dem eine immunmodulatorische Wirksamkeit zugeschrieben wird5. Vorhergehende Untersuchungen belegten, dass ATRA bei Patienten mit kortikosteroidresistentem oder rezidiviertem ITP eine schnelle und dauerhafte Reaktion auslösen kann. In dieser ersten prospektiven, multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von HD-DXM (40 mg täglich für vier Tage plus Wiederholung bei Nichtansprechen) + ATRA (10 mg zweimal täglich für 12 Wochen) und HD-DXM als Monotherapie in der Erstlinie bei neu diagnostizierten ITP-Patienten untersucht.
Die Kombinationstherapie führte im Ergebnis zu einem signifikant verlängerten Ansprechen (sechs Monate) gegenüber der Monotherapie (61 % vs. 37 %; p = 0,009). Die Ansprechraten am Tag 14 betrugen 83 % vs. 67 % (ATRA + HD-DXM vs. HD-DXM; p = 0,031) mit Komplettremissionen (definiert als Plättchenzahl ≥ 100 × 109/l) bei 60 % vs. 40,6 % (p = 0,015) der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Relaps betrug 75 Tage (ATRA + HD-DXM) gegenüber 48 Tage (HD-DXM).

Zusammenfassung: ATRA + HD-DXM hat sich in dieser Studie als wirksame und sichere Therapie erwiesen und könnte sich als neue Behandlungsoption für ITP-Patienten durchsetzen.

Oseltamivir: Der Neuraminidase-Inhibitor, bekannt als antiviral wirksame Substanz zur Behandlung der Influenza, wurde in einer chinesischen Phase-II-Studie in Kombination mit hochdosiertem Dexamethason (HD-DXM) eingesetzt6, nachdem es Hinweise darauf gab, dass Oseltamivir den Abbau von Thrombozyten verringert. 59 therapienaive Patienten wurden in die Studie eingeschlossen, von denen 28 HD-DXM (40 mg über vier Tage, mit einer erneuten Verabreichung an den Tagen 11 bis 14 bei Nichtansprechen) + Oseltamivir (75 mg zweimal täglich während der ersten zehn Tage) und 31 eine HDDXM-Monotherapie erhielten. Im Ergebnis sprachen mehr Patienten auf die Kombinationstherapie an und erreichten zu 82,1 % im Vergleich zu 58,1 % (p = 0,045) der Patienten im Monotherapie-Arm ein gutes initiales Ansprechen (gemessen an zwei verschiedenen Zeitpunkten im Abstand von mindestens 7 Tagen, wobei ein Komplettansprechen mit einer Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l und keinem Blutungsereignis bewertet wurde; ein Ansprechen mit einer Thrombozytenzahl ≥ 30 × 109/l, aber < 100 × 109/l und mindestens einer Verdoppelung des Ausgangswerts).
Nach sechs Monaten war die Ansprechrate im HD-DXM + Oseltamivir-Arm höher als unter HD-DXM-Monotherapie (ohne statistische Signifikanz), während sich das rezidivfreie Überleben signifikant verbesserte.

Zusammenfassung: Die Kombination von HD-DXM mit Oseltamivir verbessert das initiale Ansprechen bei neu diagnostizierten Patienten.

Neue ASH-Leitlinien (mit niedriger Evidenz)

Prof. Pabinger-Fasching präsentierte auch ein Update der neuen Leitlinien der American Society of Hematology zur Behandlung der Immunthrombozytopenie7. Die ASH-Leitlinien, mit deren Erstellung 2015 begonnen und die 2019 publiziert wurden, umfassen 21 Empfehlungen für die Behandlung von Kindern und Erwachsenen, gehen aber, so Pabinger-Fasching, nicht immer auf Probleme ein, für die man gerne eine Hilfestellung hätte, etwa bei akuten Blutungen oder zu Therapien in der Dritt- oder Viertlinie. Pabinger-Fasching: „Und was sich wie ein roter Faden durch die Leitlinien zieht, ist die niedrige Evidenz der Daten, die nichtsdestotrotz teilweise mit starken Empfehlungen einhergehen.“
Das betrifft auch die erste Empfehlung, bereits Patienten mit einem Plättchenwert < 30 x 109, die asymptomatisch sind oder eine geringe Blutungsneigung aufweisen, zu therapieren. Ein Rückschritt zu den Guidelines von vor 15 Jahren, findet Pabinger-Fasching. Interessant ist, dass Leitlinien einer internationalen Expertengruppe, die im gleichen Jahr und Journal publiziert wurden, mit den ASH-Leitlinien nicht übereinstimmen8. Was die Initialtherapie betrifft, gelten Prednison und Dexamethason als gleichwertig, der Einsatz von Rituximab in der Erstlinie wird nicht empfohlen. Weitere Diskrepanzen finden sich in Bezug auf Empfehlung zwei (Wann sollen Patienten stationär aufgenommen werden?) und drei (Eine Prednisonbehandlung sollte inklusive Ausschleichphase nicht länger als sechs Wochen andauern). Für die Wochen nach der Diagnose fehlen Therapievorschläge gänzlich. Danach wird zu Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten geraten, gefolgt von Rituximab. Eine Splenektomie sollte erst nach einem Jahr in Erwägung gezogen werden. Als Highlight der Empfehlungen bewertet Pabinger-Fasching die Erstellung eines Therapie-Algorithmus zur Zweitlinientherapie der ITP (Abb.).

 

 

Hämophilie – Alternativen zur Gentherapie

BIVV001: Während der Schwerpunkt der letzten Jahre auf Gentherapien lag, gibt es dennoch weitere Ansätze zur therapeutischen Behandlung der Hämophilie.
Eine relativ neue Option ist der Einsatz des rekombinant hergestellten Gerinnungsfaktors VIII (BIVV001), der unabhängig vom von-Willebrand-Faktor im Plasma zirkuliert. In einer offenen Phase-I-Studie wurde nun die Sicherheit und Verträglichkeit einer wiederholten Gabe von BIVV001 in zwei Dosierungen in 14 Patienten untersucht9. Die Auswertung belegt, dass vierwöchentliche Infusionen mit 50 IE/kg oder 65 IE/kg BIVV001 gut vertragen wurden und die FVIII-Niveaus aufrechterhalten werden konnten. Pabinger-Fasching: „Der größte Vorteil für Hämophilie A-Patienten besteht darin, dass die Obergrenze der Halbwertszeit des von Willebrand-Faktors durchbrochen werden konnte – mit einer daraus resultierenden sinkenden Injektionsfrequenz von nur mehr einer Injektion pro Woche.“

Zusammenfassung: Die Ergebnisse unterstützen die weitere Entwicklung von BIVV001 in klinischen Studien.

Mim8: Eine nicht weniger beachtete Studie10 widmete sich dem bispezifisch wirksamen, neuartigen Faktor VIII-Mimetikum, Mim8, das, ähnlich dem bereits zugelassenen bispezifisch wirksamen Antikörper Emicizumab, eine Verknüpfung zwischen den Gerinnungsfaktoren IXa und Faktor X herstellt. Therapeutisches Ziel der Behandlung ist die Vermeidung respektive Reduktion der Blutungsraten bei Hämophilie-A-Patienten. Der neuartige Faktor wurde aus einem Pool an 30.000 Varianten isoliert und war in der Lage, die Thrombinbildung bzw. die Blutgerinnselbildung mit einer ungefähr 15-fach höheren Wirksamkeit als Emicizumab bei gesunden Freiwilligen zu normalisieren.

Zusammenfassung: Mim8 zeigt eine hohe Wirksamkeit in vitro und in vivo und könnte sich als verbesserte FVIII-Mimetika-Behandlungsoption durchsetzen. Tumorassoziierte venöse Thromboembolie (VTE) „Ein weiteres persönliches Highlight dieser Tagung war für mich, dass die Thromboseprädiktion, die Definition von Risikogruppen, ein vieldiskutiertes Thema bleibt“, so Pabinger-Fasching, „und es freut mich, dass Kollegen aus Ottawa unseren Risk-Score validiert haben“. In der Regel wird das VTE-Risiko anhand des Khorana-Scores gemessen, der verfügbare klinische Daten wie Tumorklassifikation und das vollständige Blutbild berücksichtigt. Eine neue Bewertungsmethode (CATS)11 inkludiert auch Biomarker wie D-Dimer und P-Selectin zur Verbesserung der Risikostratifizierung. In einer Subgruppenanalyse wurden nun Patienten nach dem Zufallsprinzip auf D-Dimer und/oder P-Selectin getestet. Wenn einer der Biomarker über das 75. Perzentil nachgewiesen wurde (D-Dimer ≥ 2,06 ug/ml und P-Selectin ≥ 44,5 ng/ml), erhielt der Patient einen zusätzlichen Punkt pro erhöhter Messung. Geklärt werden sollte, ob sich mittels CATSScore Patienten mit einem erhöhten Risiko identifizieren lassen und ob diese von einer VTE-Prophylaxe unter Apixaban profitieren12. Die Untersuchung erfolgte im Rahmen der AVERT-Studie, in der die Wirksamkeit von Apixaban verglichen mit Placebo in 466 ambulant behandelten Patienten mit einem mittleren und hohen Thromboserisiko (Khorana-Score ≥ 2) eingesetzt wurde. Davon waren 73 (31,9 %) und 86 (36,3 %) Patienten mit Khorana-Werten ≥ 3 im Kontroll- und Apixaban-Arm respektive 52 (22,7 %) und 66 (27,9 %) Patienten mit CATS-Werten ≥ 4.

D-Dimer und P-Selectin Im Ergebnis betrug die 6-monatige kumulative Inzidenz einer VTE 13 % (95 % KI = 7–23) bei Patienten mit einem Khorana-Score von ≥ 3 und 20 % (95 % KI = 11–35) bei Patienten mit einem CATS-Score von ≥ 4. Der lineare Trend für die Assoziation des CATS-Risiko- Scores mit VTE war statistisch signifikant (p = 0,0015) und eignet sich demnach gut für eine weiter verbesserte Identifizierung von Risikogruppen. Keine statistische Signifikanz (p = 0,059) erreichte der lineare Trend für die Assoziation des Khorana-Risiko-Scores mit einer VTE. Bei Patienten mit einem Khorana- Score von ≥ 3 traten sieben Blutungsereignisse auf (8,1 %; 95 % KI = 2,4–13,9), von denen zwei schwerwiegend waren (2,3 %; 95 % KI = 0–5,5). Bei Patienten mit einem CATS-Score ≥ 4 traten ebenfalls sieben Blutungsereignisse (10,6 %; 95 % KI = 3,2–18,0) auf, mit ebenfalls zwei schwerwiegenden Ereignissen (3,03 %; 95 % KI = 0–7,17). Weder ein Anstieg des Khorana- Scores (p = 0,85; p = 0,69) noch der CATS-Werte (p = 0,58; p = 0,54) war signifikant mit einem Blutungsanstieg assoziiert. Pabinger-Fasching: „Die gute Nachricht ist, dass wenn man sich die Hochrisiko- Gruppe (CATS-Score ≥ 4) ansieht, dann braucht man nur mehr zehn Patienten zu behandeln, um eine Thrombose zu verhindern, und nicht mehr 17 Patienten wie im Khorana-Score ≥ 2 oder ≥ 3.“

Zusammenfassung: Die Berücksichtigung von Biomarkern erhöht die VTE-Risikostratifizierung bei Patienten mit einem Khorana-Score ≥ 2 signifikant.

 

 

1 Arnold MA et al., Blood 2019; 134 (Suppl_1): 896

2 Newland AC et al., Blood 2019; 134 (Suppl_1): 895

3 Robak T et al., Blood 2019; 134 (Suppl_1): 897

4 Broome CM et al., Blood 2019; 134 (Suppl_1): 898

5 Huang Q-S et al., Blood 2019;134 (Suppl_1): 899

6 Sun L et al., Blood 2019; 134 (Suppl_1): 900

7 Neunert C et al., Blood Adv 2019; 3 (23): 3829-66

8 Provan D et al., Blood Adv 2019; 3 (22): 3780-3817

9 Lissitchkov T et al., Blood 2019; 134 (Suppl_1): 625

10 Kjellev SL et al., Blood 2019; 134 (Suppl_1): 96

11 Ay C et al., Blood 2010; 116 (24): 5377-82

12 Shaw JR et al., Blood 2019; 134 (Suppl_1): 634