Immun-Checkpoint-Inhibitor-assoziierte Neurotoxizität

Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) stellen eine neue und gezielte Therapieform dar, die bei verschiedenen Malignomen, v. a. Melanomen, nicht-kleinzelligen Lungen- und Nierenzellkarzinomen, HNO-assoziierten Malignomen und Morbus Hodgkin eingesetzt wird.
Neben bekannten dermatologischen, endokrinen, gastrointestinalen und hepatischen Nebenwirkungen (NW) können auch – allerdings in weitaus geringerem Ausmaß – neurologische NW auftreten. Der vorliegende Artikel soll eine Übersicht über die klinisch relevanten neurotoxischen NW dieser Substanzgruppen geben.
Unter den ICI wird je nach Angriffspunkt zwischen CTLA-4 (Ipilimumab)- und PD-1 (Nivolumab, Pembrolizumab)- bzw. PD-L1 (Durvalumab, Atezolizumab)-Inhibitoren unterschieden. Zu neurologischen NW und Komplikationen liegen aktuell Daten aus Phase-II- und -III-Studien von ICI, darüber hinaus nur Fallberichte und einzelne klinische Studien mit kleinen Fallzahlen vor. In einer Übersichtsarbeit mit insgesamt 9.208 Tumorpatienten unter ICI-Therapie wurde die Gesamtinzidenz neurologischer NW mit 3,8 % bei CTLA-4-, mit 6,1 % bei PD-1-Inhibitoren und mit 12 % bei einer Kombinationstherapie beschrieben.1 Die meisten dieser NW waren mild (Grad I–II) mit unspezifischen Symptomen wie Schwindel, Kopfschmerzen und Fatigue, die oft nicht als primäre neurologische NW wahrgenommen wurden. Im Gegensatz dazu kommen schwerwiegende neurologische NW (Grad III–IV) mit unter 1 % sehr selten vor, können dann aber mitunter lebens-bedrohlich sein. Diese werden mit Häufigkeiten bis zu 0,4 % bei PD-1-Inhibitoren und bis zu 0,8 % bei CTLA-4-Inhibitoren beschrieben. Das Risiko für neurotoxische NW scheint unter einer Kombinationstherapie dieser beiden allerdings deutlich anzusteigen.1 Neurotoxische NW können teilweise lebensbedrohliche Ausmaße annehmen. Diese treten meist innerhalb der ersten drei Monate nach Therapiebeginn bzw. in einigen Fällen auch nach einem Jahr2 bzw. sogar erst nach Absetzen der Therapie auf.3

Schwere neurologische Nebenwirkungen im zentralen Nervensystem (ZNS)

Immunmediierte Enzephalitiden, darunter auch Hirnstammenzephalitiden, können ICI-assoziiert auftreten.4, 5 Zu den einzelnen Substanzen gibt es Fallberichte für Pembrolizumab6, Nivolumab7 sowie der Kombinationstherapie von Nivolumab und Ipilimumab.1, 7, 8 In Einzelfallberichten wurden auch NMDA-Rezeptor-Antikörper oder auch paraneoplastische, onkoneurale Antikörper (wie z. B. anti-Hu) detektiert.1
Unter Therapie mit Nivolumab wurden Fälle mit zerebralen Ischämien beschrieben.9 Ebenso existieren Fallberichte über das de novo-Auftreten von demyelinisierenden ZNS-Erkrankungen (Optikusneuritis, transverse Myelitis, akute tumefaktive demyelinisierende Läsionen) innerhalb von Wochen bis Monaten nach ICI-Therapie.4 In der Literatur finden sich zudem bereits mehrere Fälle einer Hypophysitis mit ­neuroendokrinologischen Symptomen.4, 9 Schließlich wurden noch andere, sehr seltene ZNS-Manifestationen beschrieben: Tolosa Hunt-Syndrom, aseptische Meningitis, granulomatöse ZNS-Inflammation10 oder posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)11 bei Ipilimumab.

Schwere neurologische Neben­wirkungen im peripheren Nerven­system (PNS)

Das PNS scheint nach Durchsicht der Literatur weitaus häufiger von ICI-assoziierten NW betroffen zu sein als das ZNS. Dabei kann es zu Affektionen der peripheren Nerven, der neuromuskulären Endplatte oder des Muskels kommen.12
Die bisweilen am häufigsten berichtete neuromuskuläre Komplikation stellt die immun-mediierte Myasthenia gravis (MG) dar13, die v. a. unter PD-1-Inhibitoren auftritt.14 Eine faziobulbäre Beteiligung wurde vorrangig in Assoziation mit Nivolumab nachgewiesen.13 Das Auftreten von Symptomen wurde bereits früh (nach zwei Gaben ICI) beboachtet13, ebenso ist eine CK-Erhöhung (> 1.000 IU/L) typisch.12 Als Maximalmanifestation wurde der Fall einer generalisierten MG mit Beatmungsnotwendigkeit beschrieben.13 Weiters wurde von Myositiden15, teilweise mit Begleitmyokarditis13, 15 und okulobulbären Symptomen, berichtet.13 Neuromuskuläre NW können innerhalb der ersten Woche, jedoch auch über zwei Jahre nach Therapiebeginn manifest werden.15 Nur die Hälfte der Patienten zeigt eine vollständige Remission der Symptomatik.15 Neben teils unspezifischen Myopathien gibt es unter PD-1-Inhibitor-Therapie Fallberichte von Polymyositis, nekrotisierenden, granulomatösen Myositiden oder Dermatomyositiden.12
Akute und chronische Formen von demyelinisierenden Neuropathien mit motorischer oder sensorischer Beteiligung scheinen ebenso Teil des Nebenwirkungsspektrums zu sein.12 Diese traten v. a. als Komplikation von Ipilimumab und in geringerem Ausmaß unter Nivolumab und Pembrolizumab auf. Meistens handelt es sich um leichte Formen, bei denen ICI unter sorgfältiger neurologischer Kontrolle weitergeführt werden können.3 Jedoch kann es auch zu schwerwiegenden Formen im Sinne eines Guillain-Barré-Syndroms bei Ipilimumab16, in einzelnen Fällen auch bei Nivolumab2, 14, Pembrolizumab14 oder bei Kombinationen dieser beiden Substanzen17 kommen. Etwas seltener treten chronisch-inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathien (CIDP) bei Ipilimumab18 und bei Nivolumab und Pembrolizumab14 auf. Auch seltene Verlaufsformen wie die vaskulitische Neuropathie14, brachiale Plexusneuritis bei Nivolumab und Pembrolizumab19, eine enterische Neuropathie bei Ipilimumab20 und Facialisparesen bei ICI-Therapie können auftreten.21

Aggravierung vorbestehender neuro­logischer Autoimmunerkrankungen

Besonders zu beachten ist der Einsatz von ICI bei vorbestehenden Autoimmun-erkrankungen, weil diese durch ICI-Triggerung autoimmuner Reaktionen, v. a. von Autoantikörpern, de novo auftreten können bzw. demaskiert werden. Pathophysiologische Überlegungen hierzu sind in einem empfehlenswerten Review zusammengefasst.4 In einer kleinen Fallserie bei Patienten mit Melanom und Ipilimumab-Therapie war insgesamt bei einem Viertel der Patienten eine Verschlechterung einer zugrundeliegenden Autoimmunerkrankung zu beobachten, wobei aber bei zwei Patienten mit neurologischer Grunderkrankung (Multiple Sklerose) keine Exazerbation fassbar war.22 Im Gegensatz dazu beschreiben andere Fallberichte deutliche bis fulminante Verschlechterungen einer bestehenden Multiplen Sklerose.23, 24 Bei anderen chronischen Erkrankungen wie z. B. der MG kommt es auch durch ICI-Therapie teils zu einer Progredienz der Grunderkrankung.12, 13, 25
Insgesamt gibt es in der Literatur jedoch nur wenige Studien mit diesem Patientenkollektiv bzw. wird angemerkt, dass nur Patienten mit „stabiler“ Autoimmun-erkrankung eine Therapie mit ICI erhalten hatten.22 Therapieeinstellungen sollten individuell bei einer möglichen lebensbedrohlichen Verschlechterung der Grunderkrankung getroffen werden.

Therapie bei schweren neurotoxischen Nebenwirkungen

Hinsichtlich der weiteren Therapie wird beim Auftreten von schweren neurotoxischen NW (Grad III–IV) grundsätzlich angeraten, die auslösende ICI-Therapie abzusetzen. Zusätzlich wird eine sofortige systemische Therapie mit Kortikosteroiden (0,5–2 mg/kg KG p. o. oder i. v.) empfohlen, was in der Regel zu einem guten Ansprechen führt. Bei schwerwiegenden Fällen können auch i. v. Immunglobulin, Plasmapheresen oder anti-CD20 monoklonale Antikörpertherapien erwogen werden.3 Oft kommt es nach entsprechender Therapie zu einer Remission der neurologischen Symptomatik, andererseits wurden auch refraktäre Krankheitsbilder beobachtet und bis zu 40 % der Patienten leiden unter neurologischen Sequelae.16

Resümee

Insgesamt sind neurologische NW unter ICI-Therapien selten, können jedoch potentiell lebensbedrohlich sein. Da zukünftig ein zunehmender Einsatz von ICI in der Onkologie zu erwarten ist, sind auch deren neurologische Komplikationen als relevantes klinisches Problem anzusehen. Zur Differenzialdiagnose neurologischer Beschwerden unter ICI-Therapien, aber auch wegen der potenziellen Behandelbarkeit neurologischer NW von ICI-Therapien ist eine zeitgerechte neurologische Untersuchung mit Einleitung spezifischer Zusatzuntersuchungen erforderlich.

 
1 Cuzzubbo S et al., Eur J Cancer 2017; 73: 1–8
2 Zimmer L et al., Eur J Cancer 2016; 60: 210–225
3 Hottinger AF, Curr Opin Neurol 2016; 29: 806–812
4 Yshii LM et al., Nature Rev Neurol 2017; 13: 755–763
5 Bossart S et al., Oncologist 2017; 22: 749–753
6 Salam S et al., BMJ Case Rep 2016; pii: bcr2016215012
7 Larkin J et al., Oncologist 2017; 22: 709–718
8 Williams TJ et al., JAMA Neurol 2016; 73: 928–933
9 Ji H-HH et al., Clin Drug Investig 2019; 39: 319–330
10 Voskens CJ et al., PLOS ONE 2013; 8: e53745
11 Maur M et al., J Clin Oncol 2012; 30: e76–78
12 Puwanant A et al., Neuromuscul Disord 2019; 29: 127–133
13 Psimaras D, Presse Med 2018; 47: e253–259
14 Kao JC et al., Curr Neurol Neurosc Rep 2018; 18: 63
15 Moreira A et al., Eur J Cancer 2019; 106: 12–23
16 Spain L et al., Ann Oncol 2017; 28: 377–385
17 Supakornnumporn S et al., J Clin Neuromuscul Dis 2018; 20: 28–34
18 Liao B et al., Neuro Oncol 2014; 16: 589–593
19 Alhammad RM et al., Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes 2017; 1: 192–197
20 Bhatia S et al., J Immunother 2009; 32: 203–205
21 Yuen C et al., J Immunother 2019; 42: 94–96
22 Johnson DB et al., Cancer 2017; 123: 1904–1911
23 Gettings EJ et al., Mult Scler 2015; 21: 670
24 Cao Y et al., Neurology 2016; 86: 1553–1556
25 Makarious D et al., Eur J Cancer 2017; 82: 128–136

 

AutorIn: Dr. Anna Grisold

Univ.-Klinik für Neurologie, Medizinische Universität Wien


AutorIn: Univ.-Prof. Dr. Thomas Berger

Univ.-Klinik für Neurologie, Medizinische Universität Wien


SO 02|2019

Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Matthias Preusser, Univ.-Prof. Dr. Markus Raderer
Publikationsdatum: 2019-05-09