Viren(bestandteile) als Auslöser und Promotoren von Krebs und neurodegenerativen Erkrankungen

SPECTRUM Pathologie: Zunächst ein Blick weit zurück: Ein Zusammenhang zwischen der HPV-Infektion und dem Zervixkarzinom wurde von Forschungskollegen seinerzeit durchaus kritisch gesehen. Was waren die Einwände, was hat Sie dazu bewegt, Ihre Hypothese gegen die Kritik hartnäckig durch Ihre Forschungen weiterzuverfolgen?

Professor zur Hausen: Als ich in den frühen 70er-Jahren mit der Forschung begonnen habe, war man der Meinung, dass Papillomawarzen harmlos sind und nicht zu malignen Tumoren entarten. Das wurde damals postuliert, weil nicht bekannt war, dass die Papillomaviren eine sehr heterogene Gruppe darstellen. Erst später hat sich herausgestellt, dass ganz spezifische Typen von Viren kanzerogen sind. Diese sind auch fast nie an den typischen Warzen beteiligt, sondern eher an relativ unauffälligen Läsionen vor allem im Gebärmutterhals. Ich habe darauf hingewiesen, dass diese Viren gute Kandidaten sein könnten, insbesondere als Auslöser von Gebärmutterhalskrebs. Denn aus der Epidemiologie war bekannt, dass dieser Krebs erstens etwas mit sexuellen Kontakten zu tun hat. Zweitens war mir aufgefallen, dass genitale Warzen, wenn auch selten, doch immer wieder bösartig entarten. Dass hat mich zur Spekulation veranlasst, dass Viren, die Genitalwarzen verursachen, möglicherweise ein höheres malignes Potenzial haben könnten. Das genitale Warzenvirus hatten wir damals als humanes Papillomavirus (HPV) Typ 6 bezeichnet, als weiteres identifizierten wir HPV 11. Mit dem letzteren Typ haben wir im Gebärmutterhals verwandte, aber nicht identische Sequenzen gefunden, die von uns als HPV 16 und 18 bezeichnet wurden. Das sind die beiden Hauptviren, die beim Gebärmutterhalskrebs eine Rolle spielen.

Wodurch kam es zum entscheidenden Durchbruch?

Der entscheidende Durchbruch in der Differenzierung der Papillomvirustypen gelang durch die damals verfügbare Technik der sogenannten „Southern blot“-Analyse. Damit lassen sich verwandte Sequenzen in den Genen durch meist schwache Bandenmuster erkennen. Es war möglich, entsprechende Bereiche auszuschneiden, zu klonieren und zu analysieren.

Aufgrund der langen Latenzzeit zwischen Virusinfektion und Krebsmanifestation wird es noch einige Jahre dauern, bis eine Abnahme der Häufigkeit des Zervixkarzinoms durch die HPV-Impfung verifizierbar sein wird. Lässt sich zur Reduktion von Krebsvorstufen schon eine Erfolgsbilanz ziehen und etwa eine Extrapolation in die Zukunft erstellen?

Was die Vorstufen des Gebärmutterhalskrebses betrifft, gibt es schon seit einigen Jahren erste klare Daten aus Australien und anderen Ländern, dass die spezifische Impfung gegen HPV 16 und 18 die Vorstufen des Zervixkarzinoms verhindert. Werden die essenziellen Vorstufen verhindert, können wir davon ausgehen, dass auch der sich hiervon ableitende Krebs verhindert wird. Die Latentzeit zwischen Infektion und Auftreten des Krebses beträgt in der Regel zwischen 15 und 30 Jahren. Die Impfung wurde in vielen Ländern im Jahr 2006 eingeführt. Ich gehe davon aus, dass in absehbarer Zeit erste Statistiken erscheinen werden, die auf einen Rückgang der Krebsraten hindeuten. Ein klares Bild dazu erwarten wir in etwa um die Jahre 2025–2030.

Sie postulieren einen viralen pathologischen Faktor auch bei anderen Krebserkrankungen. Wie hoch schätzen Sie den Anteil an durch chronische Infektionen verursachten Krebserkrankungen?

Nach derzeitigem Kenntnisstand haben etwa 20 % der global auftretenden Krebserkrankungen etwas mit Infektionen zu tun. Dabei bestehen regional allerdings erhebliche Unterschiede. So sind die Krebsraten durch Infektionen beispielsweise im Bereich von Äquatorialafrika, in Südostasien oder Südamerika deutlich höher als in Europa. Ich gehe davon aus, dass Infektionen noch bei einer ganzen Reihe weiterer häufiger Tumoren eine Rolle spielen. Vor allem beim Dickdarmkrebs, Mamma- oder Prostatakarzinom lässt die Epidemiologie eine solche Ursache zumindest vermuten. Aber um das nachzuweisen, bedarf es noch einiges an Arbeit.

Was sind für Sie die vielversprechendsten infektiologischen Kandidaten als Verursacher von Krebserkrankungen?

Wenn man die Epidemiologie betrachtet, dann spricht einiges dafür, dass wir einige solcher Infektionen durch bestimmte Ernährungsgewohnheiten aufnehmen. Unser Hauptarbeitsgebiet hierzu ist der seit Langem bekannte Zusammenhang zwischen dem Verzehr von rotem Fleisch oder von Milchprodukten und dem Auftreten verschiedener Krebserkrankungen. Wir sind überzeugt, dass nicht das rote Fleisch an sich das Problem darstellt, sondern das rote Fleisch einer bestimmten Spezies, nämlich unser europäisch-asiatischen Milchrinder.

Sie vermuten infektiologische Pathogene auch im Zusammenhang mit anderen Erkrankungen mit bis dato unbekannter Ätiologie, etwa bei neurodegenerativen Erkrankungen wie multipler Sklerose (MS). Haben Sie dazu belastbare Indizien bzw. wie ist der Stand Ihrer Erkenntnisse?

Dazu haben wir einige Indizien. Bekannte Risikofaktoren für MS sind auf der einen Seite die Reaktivierung von Herpesviren, auf der anderen Seite ein Vitamin-D-Mangel. Vor allem das Epstein-Barr-Virus wird immer wieder inkriminiert als auslösender Faktor bei der MS. Es bleibt nach einer Infektion latent in den Zellen, kann aber immer wieder reaktiviert werden. Diese Reaktivierung führt in der Regel zur Zerstörung der entsprechenden Zelle. Aus älteren Untersuchungen wissen wir, dass sich bei der Reaktivierung von Herpesviren auch andere kleine virale Moleküle, die in den gleichen Zellen vorhanden sind, explosionsartig vermehren und dann über Exosome oder Viruspartikel in die Nachbarzellen hineinkommen. Solche Agenzien haben wir z. B. bei Rindern beobachtet. Die Immunreaktion gegen einen solchen Prozess in der Umgebung einer Zelle löst eine erhebliche Entzündungsreaktion aus, die zur Zerstörung der Nachbarzellen führen kann. Noch interessanter aber ist der Vitamin-D-Mangel. Einer meiner Mitarbeiter konnte zeigen, dass es einen Gewebefaktor gibt, der in höherer Konzentration Epstein-Barr-Viren aus dem Ruhezustand reaktivieren kann. Dieser Faktor wird durch Vitamin D reguliert. Bei einem Vitamin-D-Mangel wird der Faktor hoch reguliert und das Virus somit reaktiviert. Klinische Befunde bestätigen dies. Menschen, die in der Antarktis leben und über mehrere Monate keine Sonne sehen, scheiden hohe Mengen an Epstein-Barr-Virus im Speichel aus. Wenn sie Vitamin D erhalten, geht die Ausscheidung zurück. Mit diesem Modell lassen sich die Risikofaktoren Herpes-Virus-Reaktivierung und Vitamin-D-Mangel in einen plausiblen Zusammenhang bringen. Wir postulieren, dass im Falle einer Reaktivierung mitsamt ihren Folgen vermehrt Antikörper gegen diesen Faktor gebildet werden. Wir haben bereits zwei solcher Isolate aus dem Gehirn eines verstorbenen MS-Kranken erhalten, die mit Isolaten aus Rindern verwandt sind. Bei diesen Patienten konnten wir erhöhte Antikörperspiegel gegen solche Moleküle nachweisen.

Sollte es Ihnen gelingen, einen Faktor zu identifizieren, was wäre die Konsequenz – eine prophylaktische Impfung gegen Auslöser von neurodegenerativen Erkrankungen?

Das ist in der Tat ein erklärtes Ziel unserer Arbeit, die Proteine zu identifizieren, die eine entscheidende Rolle für die Infektion spielen. Auf dieser Basis könnte eine Impfung entsprechend der gegen die Papillomaviren entwickelt werden. Im Grunde wäre es besonders wünschenswert, wenn wir Rinder impfen und damit verhindern könnten, dass bei Rindern diese Infektionen auftreten. Wenn es bei Rindern gelingt, sollte sich eine entsprechende Impfung relativ rasch auch auf den Menschen übertragen lassen.

Zum Abschluss etwas Zukunftsvision: Bei Krebserkrankungen könnten Fortschritte in der tumorspezifischen Therapie den prophylaktischen Ansatz unterlaufen bzw. sogar obsolet machen. Wie beurteilen Sie die Chancen bzw. den Zeithorizont dafür?

Diese Frage würde niemand stellen, der selbst eine Krebserkrankung durchgemacht hat, auch wenn sie erfolgreich behandelt wurde. Wenn man sich vor Augen führt, was eine Chemo- oder Immuntherapie an Nebenwirkungen mit sich bringt, würde sich wohl jeder mit Sicherheit lieber wünschen, frühzeitig durch eine prophylaktische Maßnahme die Erkrankung zu verhindern als sich später solchen Behandlungsprozeduren zu unterziehen. Dass Impfungen zur Krebsprävention obsolet werden, halte ich für völlig unwahrscheinlich und nicht realistisch.

Vielen Dank für das Gespräch!

AutorIn: Prof. Dr. med. Dr. h. c. mult. Harald zur Hausen

Universitätsklinikum Heidelberg Deutsches Krebsforschungs­zentrum, Heidelberg


Redaktion und Interview: Dr. Martin Bischoff

Patho 01|2017

Herausgeber: Österreichische Gesellschaft für Pathologie
Publikationsdatum: 2017-09-08