Personalisierte molekulare Therapie am Beispiel Prostatakarzinom

Die Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms basiert auf der Wirkung von nichtsteroidalen Blockern des Androgenrezeptors (AR). Experimentelle Studien wurden in der Vergangenheit mit den Antiandrogenen Hydroxyflutamid und Bicalutamid durchgeführt. Zu diesem Zeitpunkt war „personalisierte Medizin“ noch kein Begriff. Es wurden jedoch die Punktmutationen des AR entdeckt. Diese Punktmutationen befinden sich in Regel in der ligandenbindenden Domäne des Rezeptors. Die Tatsache, dass einige Mutationen zu Beginn der Therapie mit Hydroxyflutamid nicht detektierbar waren, führt zu Fragen über die Langzeitbehandlung mit diesen Substanzen.

Nach der Veröffentlichung von mehreren vorklinischen und klinischen Studien beim Prostatakarzinom hat sich in den letzten Jahren die Therapie mit dem nichtsteroidalen Antiandrogen Enzalutamid in der Klinik etabliert. Enzalutamid verhindert die Ligandenbindung und die anschließende Stimulation der Expression von androgensensitiven Proteinen.
Aus theoretischer Sicht ist es sinnvoll, die Therapie mit Enzalutamid nach dem Auftreten einer Punktmutation des AR zu unterbrechen. Die praktische Durchführung von solchen Untersuchungen ist aber aus ethischen Gründen schwierig bis unmöglich. Es müssten multiple metastatische Läsionen eines Patienten biopsiert werden, da sich die AR-Struktur in einer Knochenmetastase vom AR in einer anderen metastatischen Läsion unterscheiden kann. Eine typische Mutation, die nur bei Patienten unter einer Enzalutamid-Therapie beschrieben wurde, ist AR F876L AR. In solchen Fällen kann es zu einer agonistischen Stimulation des Tumorwachstums nach der Behandlung mit Enzalutamid kommen.

Die F876L-Mutation könnte als Tumormarker für eine Enzalutamid-Resistenz verwendet werden. Aus diesem Grund werden neue Substanzen wie z. B. „Binding function“-(BF3-)Inhibitoren untersucht und in der Therapie des Enzalutamid-resistenten Prostatakarzinoms in der Vorklinik (experimentelle Studien) verwendet. Für die individualisierte Therapie des Prostatakarzinoms wurde auch Darolutamid (ODM-201) entwickelt. Diese Substanz zeigte effektive Tumorinhibition in mehreren Modellen. Die Inhibition des normalen und mutierten AR mit Darolutamid zeigt noch eine Möglichkeit, Enzalutamid-resistente Prostatakarzinome zu behandeln.

Enzalutamid-resistente Zellen können auch eine höhere Expression des kurzen AR aufweisen. Diese ARs können auch ohne Androgen aktiviert werden. Das bedeutet, dass die Moleküle, welche den N-Terminus des AR angreifen – wie EPI 001 – in einer Subgruppe von Prostatakarzinompatienten möglicherweise eingesetzt werden können. Von allen kurzen ARs wurde die Variante V7 sehr häufig untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die Substanz EPI 001 Enzalutamidresistente Zellen erfolgreich inhibieren könnte.
Es werden auch andere potenzielle neue Antiandrogene nach Auftreten der Enzalutamid-Resistenz getestet. Zurzeit ist jedoch schwierig zu entscheiden, welche Patienten auf eine neue Antiandrogentherapie reagieren werden. Auch die Expression des AR könnte sich während der Therapie mit Enzalutamid ändern. Hochregulation und auch Amplifikation des AR wurden beschrieben.

Tumorbanken: Für eine optimale personalisierte Behandlung von Prostatatumoren ist daher die Etablierung von Tumorbanken für die Untersuchung von mehreren Proben eines Patienten die Voraussetzung. Die Analyse von molekularen Signalwegen, welche dann geändert werden können, wird womöglich mit der Expertise eines bioinformatischen Teams durchgeführt.
Folgende Signalwege sind für die personalisierte Intervention von besonderem Interesse:

  1. Wnt (Stammzellen)
  2. PI3-Kinase (Überleben der Zelle)
  3. NF kappa B (Entzündung)

 

Die Entwicklung des Stammzellphänotyps ist ein besonderes Hindernis in der Therapie des Prostatakarzinoms. Obwohl verschiedene Ziele für die Therapie detektiert wurden, ist eine effiziente Behandlung von Stammzellen kaum möglich. Daher ist überlegenswert, Substanzen, welche die Entwicklung des Stammzellphänotyps begünstigen, möglichst früh in der personalisierten Medizin auszuschalten.

AutorIn: Univ.-Prof. Dr. Zoran Culig

Experimentelle Urologie, Universitätsklinik für Urologie,Medizinische Universität Innsbruck


SU 01|2019

Herausgeber: Dr. Karl Dorfinger, Prim. Dr. Wolfgang Loidl
Publikationsdatum: 2019-03-25