MALT-Lymphome

MALT-Lymphome (extranodale Marginalzonen-B-Zell-Lymphome des mukosaassoziierten lymphatischen Gewebes) zählen mit etwa 8% aller neu diagnostizierten Lymphome zu den relativ häufigen Lymphomtypen und stellen den Prototyp extranodaler Lymphome dar. Obwohl die Anzahl an gastrischen MALT-Lymphomen nach rezenten Beobachtungen im Sinken begriffen sein dürfte, werden nach wie vor 50% aller MALT-Lymphome im Magen
diagnostiziert. Grundsätzlich können MALT-Lymphome aber de facto in jedem Organ entstehen, wobei nach dem Magen die Augenanhangsgebilde, die Speicheldrüsen sowie
die Lunge häufig betroffen sind.
Während das Vorgehen bei extragastrischen MALT-Lymphomen zunehmend Richtung systemische Therapie auch bei lokalisierter Erkrankung geht, ist das Standardvorgehen hier noch nicht klar definiert. Seit Kurzem existieren für die Behandlung des MALT-Lymphoms des Magens europäische Guidelines der „European Gastrointestinal Lymphoma Study Group“ (EGILS), die im Wesentlichen auch von der „European Society of Medical Oncology“ (ESMO) in der demnächst erscheinenden Neuauflage der Lymphom-Guidelines übernommen werden.

Pathogenese: Helicobater pylori als Paradigma

MALT-Lymphome sind typischerweise mit chronischer Antigenstimulation wie persistierenden Infektionen oder Autoimmunphänomenen assoziiert. Gerade beim MALT-Lymphom des Magens ist die Assoziation zwischen Lymphomentstehung und Infektion mit Helicobacter pylori (HP) seit langer Zeit belegt. Etwa 90% aller Patienten mit gastrischem MALT-Lymphom sind HP-positiv, wobei der histologische Erregernachweis bei einer Mehrzahl der Patienten gelingt. Eine negative Histologie bzw. negativer Atemtest sind allerdings kein zwingender Beweis für HP-Negativität; in diesen Fällen stellt die HP-Serologie eine wesentliche Hilfestellung dar.
In den letzten Jahren hat sich die Eradikation von HP als Therapie der Wahl bei Patienten mit MALT-Lymphomen des Magens etabliert, was auch in den rezenten Konsensusrichtlinien Niederschlag findet. Dabei ist die Gabe einer Triple-Therapie mit Clarithromycin, einem PPI sowie Amoxicillin oder Metronidazol (in Abhängigkeit von der etwaigen lokalen Resistenzlage) unabhängig vom Stadium der Erkrankung und von molekluarbiologischen Parametern wie der t(11;18)(q21;q21)-Translokation als Initialtherapie empfohlen. Die Dauer der Therapie scheint auf das Ansprechen keinen wesentlichen Einfluss zu haben, obwohl 14-tägige Eradikationsschemata gegenüber den einwöchigen einen tendenziellen Vorteil zu bringen scheinen.
Das Ansprechen des Lymphoms nach erfolgreicher Eradikation lag in einer rezenten Metaanalyse, die insgesamt 1.408 Patienten mit gastrischen MALT-Lymphomen umfasste, bei 77,5%, in den frühen Stadien (also bei Beschränkung des Lymphoms auf die Magenwand) bei 78,4%, während bei Patienten mit lokaler Lymphknotenbeteiligung nur in 55% eine Remission erreicht werden konnte. Eine weitere Stratifizierung im Stadium I (Infiltration von Mucosa/Submucosa versus tiefere Schichten der Magenwand) ergab in dieser Analyse für die Beschränkung auf die innersten Schichten sogar eine Remissionsrate von 82%.
Neben fortgeschrittenem Stadium stellen sowohl das Vorhandensein der MALT-spezifischen t(11;18)(q21;q21)-Translokation als auch das Vorhandensein einer zugrundeliegenden Autoimmunerkankung negative prognostische Parameter für das Ansprechen auf HP-Eradikation dar. So identifiziert t(11;18)(q21;q21) etwa 70% aller Nonresponder, während in einer Analyse, welche die Inzidenz von Autoimmunerkrankungen bei MALT-Lymphomen untersuchte, nur 7% der Patienten mit MALT-Lymphom des Magens und Sjögren-Syndrom oder chronischer Autoimmunthyreoiditis einen Respons des Lymphoms nach HP-Eradikation zeigten.
Die Remissionen waren dabei in allen Studien lang andauernd, wobei die Rezidivraten im Bereich von 2-7% angegeben wurden. Daher stellt die alleinige HP-Eradikation bei Patienten mit MALT-Lymphomen des Magens die Therapie der Wahl mit möglicherweise kurativem Potenzial dar. Interessanterweise ist ein Benefit der Antibiotikatherapie in gewissem Maß auch bei Patienten ohne Nachweis einer HP-Infektion möglich, sodass in den Konsensusrichtlinien die HP-Eradikation auch bei negativen Patienten als Erstlinientherapie aufscheint.
Den Goldstandard zur Evaluierung des Therapieansprechens stellt die histologische Beurteilung der Biopsate aus dem Magen durch einen Referenzpathologen dar, wogegen bildgebende Verfahren eher unverlässlich und nicht zur lokalen Verlaufskontrolle geeignet sind. Auch die Endosonografie ist gegenüber der Histologie in der Verlaufsbeurteilung signifikant schlechter, was sowohl falsch negative als auch positive Befunde betrifft. Zur Definition des Therapieansprechens sollte die sogenannte GELA-Klassifikation mit den Kriterien „no change“, „responding residual disease“, „probable minimal residual disease“
und „complete histological remission“ herangezogen werden, die eine Beurteilung ohne zwingende Notwendigkeit des direkten Vergleichs mit Vorbiopsien ermöglicht.
An dieser Stelle ist allerdings wichtig zu betonen, dass das Erreichen der optimalen Remission oft lange Zeit in Anspruch nehmen kann und Regressionen über einen Zeitraum von 12-24 Monaten keine Seltenheit darstellen. Daher sollten Patienten nicht frühzeitig alternativen Therapien nach HP-Eradikation zugeführt werden, da diese in den meisten Fällen ein „overtreatment“ bedeuten. Eine Analyse von Fischbach und Mitarbeitern konnte auch zeigen, dass Patienten mit stabiler Resterkrankung keiner weiteren onkologischen Therapie bedürfen, da 32% nach mehr als zwei Jahren weitere Regression zeigten und etwa 60% stabil blieben, ohne dass Progression oder Transformation nachweisbar waren. In Analogie dazu konnte auch in einer randomisierten Studie der IELSG, in der nach HP-Eradikation zwischen Chlorambucil und keiner weiteren Therapie randomisiert wurde, kein Unterschied dokumentiert werden.

Infektionen bei extragastrischen MALT-Lymphomen

Weniger eindeutig stellt sich die Datenlage betreffend infektiöser Auslöser bei extragastrischen MALT-Lymphomen dar. Während relativ klar definiert ist, dass HP-Eradikation bei diesen Patienten nicht zur Regression des Lymphoms führt,
wurden Assoziationen zwischen Chlamydia psittaci und MALT-Lymphomen der
okularen Adnexe und der Lunge publiziert, zuletzt wurden auch Hinweise für eine
Assoziation zwischen Achromobacter xylosoxidans und MALT-Lymphomen der Lunge in
Abstract-Form beim letzten ASH-Meeting präsentiert.
Für die klinische Praxis sind diese Daten aber derzeit von fraglicher Relevanz, weil gerade in Hinblick auf Cl. psittaci eine ausgeprägte geografische Heterogenität publiziert wurde. Dabei lagen die Raten von positiven Patienten zwischen 0% und 60%, wobei die relativ höchsten Raten in Italien gefunden wurden. In einer österreichischen Untersuchung wurde eine Infektionsrate von 15% dokumentiert, wobei allerdings eine Ex-juvantibus-Therapie mit Doxycyclin in einer anderen österreichischen Serie zu keiner Remission bei insgesamt 12 Patienten mit MALT-Lymphomen der okularen Adnexe geführt hatte. Ein Zusammenhang mit dem Cl.-psittaci-Status konnte allerdings auch in Studien, die einen Erfolg der Behandlung verzeichneten, nicht zwingend belegt werden, da sowohl positive als auch negative Patienten von der Behandlung profitierten. Dies legt den Verdacht nahe, dass nicht ausschließlich der antiinfektiöse Effekt der Therapie eine Rolle spielt, sondern unter Umständen durch das Antibiotikum immunmodulierende Effekte ausgelöst werden, die quasi auf Umwegen zur Regredienz des Lymphoms führen. In diese Richtung können auch Daten aus Italien interpretiert werden, wonach durch die Gabe von Clarithromycin über einen längeren Zeitraum – nach Versagen von HP-Eradikation oder Doxycyclin – eindrucksvolle Remissionen erzielt wurden. Dennoch sollte die Antibiotikatherapie bei extragastrischen MALT-Lymphomen nicht breit für die klinische Praxis empfohlen werden, sondern entweder im Rahmen klinischer Studien oder zumindest unter engmaschiger Kontrolle der betreffenden Patienten stattfinden.

Onkologische Therapie des MALT-Lymphoms

Historisch war die Therapie des MALT-Lymphoms für lange Jahre eine klare Domäne der
Lokaltherapie, also im Fall des Magenlymphoms Resektion bzw. Strahlentherapie (Letzteres auch bei extragastrischen MALT-Lymphomen). Allerdings hat die Erkenntnis, dass etwa 25% aller gastrischen und beinahe 50% aller extragastrischen MALT-Lymphome einen Multiorganbefall aufweisen, diesbezüglich zu einem Umdenken geführt. Zusätzlich zeigten Langzeitbeobachtungen an Patienten, die ausschließlich lokal therapiert wurden, zwar eine exzellente Rate an lokaler Kontrolle, aber ein doch beträchtliches Risiko eines sys temischen Rezidivs, das in manchen Serien bei fast 50% liegt. Daher wird in den rezenten Konsensusempfehlungen auch im lokalisierten Stadium die Möglichkeit der systemischen Therapie als zumindest gleichwertig zur Bestrahlung mit kurativem Potenzial gesehen, während beim MALT Lymphom des Magens die Chirurgie obsolet sein sollte und nur mehr im Notfall (Perforation, nicht beherrschbare Blutung) zum Einsatz kommen sollte. Die einzig direkten Vergleichsdaten zwischen Chirurgie, Strahlentherapie und Chemotherapie bei jeweils 80 Patienten pro Therapiearm mit lokalisiertem gastrischen MALT-Lymphom zeigten einen deutlich signifikanten Vorteil für Chemotherapie (welche nach einem modifizierten CHOP-Schema erfolgte) gegenüber Radiatio und Chirurgie betreffend das ereignisfreie Überleben nach 10 Jahren (87% im Chemotherapie-Arm versus jeweils 52% sowohl für Radiatio als auch Chirurgie), während
hinsichtlich des 10-Jahres-Gesamtüberlebens kein Unterschied zu bemerken war
(87% vs. 75% vs. 80%). Dieser Umstand ist allerdings dadurch zu erklären, dass
Patienten mit Rezidiv nach lokaler Therapie einer Chemotherapie unterzogen wurden,
die auch bei diesen Patienten ein exzellentes Ansprechen zeigte.
Trotz zunehmender Studien mit systemischen Therapieansätzen konnte bisher keine
Standardtherapie definiert werden. Das liegt zum einen an der bisher beschränkten Anzahl an Studien, zum anderen auch an der Tatsache, dass es bisher auch keine randomisierten Vergleiche gibt. Die Ausnahme stellt eine derzeit laufende Studie (IELSG-19) dar, in der Patienten mit HP-refraktärem MALT-Lymphom des Magens zwischen der Gabe von Chlorambucil versus Chlorambucil plus Rituximab randomisiert werden. Obwohl eine erste Zwischenanalyse einen Vorteil für den Kombinationsarm zeigte, sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden: Während Chlorambucil bei Patienten mit t(11;18)(q21;q21) eine signifikant schlechtere Wirkung erzielt als bei negativen Patienten, ist die Wirkung der Therapie mit Rituximab nicht von diesem Parameter beeinflusst. Nachdem ein sehr großer Prozentsatz von Patienten, die nicht auf HP-Eradikation ansprechen, positiv für t(11;18)(q21;q21) ist, stellt allein diese Tatsache
meines Erachtens einen großen Bias dar. Außerdem ist die Rolle von Rituximab in der Behandlung des MALT-Lymphoms im Gegensatz zu allen anderen B-Zell-Lymphomen
nicht etabliert, rezente Daten zeigen auch die Möglichkeit einer klonalen Selektion maligner Plasmazellen durch rituximabhaltige Chemotherapien.
Daher sollten – wenn möglich – Patienten mit extragastrischen MALT-Lymphomen und Patienten, deren MALT-Lymphom des Magens nicht auf eine HP-Eradikation anspricht, im Rahmen klinischer Studien behandelt werden. Als Alternative dazu kommen je nach individuellem Befinden des Patienten Therapien mit Chlorambucil, 2-CdA (der bisher am besten dokumentierten und wirksamsten Einzelsubstanz in der Therapie des gastrischen MALT-Lymphoms), Bortezomib oder Kombinationsregimen in Frage, wobei auch mit 90YIbritumomab-Tiuxetan rezent vielversprechen de Ergebnisse publiziert wurden. Im Einzelfall sollte aber in jedem Fall auf Grund des indolenten Krankheitsverlaufs auf eine Minimierung der Nebenwirkungen geachtet werden.

FACT-BOX

• Das MALT-Lymphom stellt mit 8 % aller Neuerkrankungen die dritthäufigste Lymphomentität dar, wobei etwa 50 % aller Fälle im Magen auftreten.

• Eradikation von Helicobacter pylori (HP) ist die Therapie der Wahl bei MALTLymphomen des Magens, auch Patienten ohne Nachweis einer Infektion können davon profitieren. Die antibiotische Therapie von extragastrischen MALTLymphomen ist hingegen nach wie vor ein experimenteller Ansatz.

• Der Erfolg einer HP-Eradikation sollte mittels Histologie kontrolliert werden, wobei die Zeit bis zum optimalen Ansprechen oft bis zu 24 Monate in Anspruche nehmen kann. Patienten mit zumindest stabiler Erkrankung sollten daher nach HP-Eradikation keine weitere onkologische Therapie erhalten.

• Im Fall eines Nichtansprechens auf HPEradikation stellen im lokalisierten Stadium sowohl Bestrahlung als auch systemische Therapie gleichwertige Optionen mit kurativem Potenzial dar.

 

Weiterführende Literatur:

– Isaacson P.G., Chott A.,
Nakumura S. et al.: Extranodal marginal cell lymphoma of mucosa-associated
tissue (MALT lymphoma). In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al.: WHO
classification of tumours of the haematopoietic and lymphoid tissues.
IARC-Press Lyon, France 2008; 214-219
– Ruskoné-Fourmestraux A., Fischbach W.,
Aleman B. et al.: EGILS consensus report. Gastric extranodal marginal zone
B-cell lymphoma of MALT, Gut 2011; 60:747-57
– Copie-Bergman C., Gaulard P.,
Lavergne-Slove A. et al.: Proposal for a new histological grading system for posttreatment
evaluation of gastric MALT lymphoma. Gut 2003; 52:1656