Januskinase-Inhibitoren: Die neuen Glukokortikoide?

Januskinase-Inhibitoren (JAKi) sind eine neue Substanzklasse, die bei unterschiedlichen inflammatorischen Hauterkrankungen Wirksamkeit zeigt und, im Gegensatz zu den sogenannten „Biologicals“, den Vorteil der oralen und topischen Anwendung aufweist. Mit Baricitinib ist seit Kurzem der erste JAKi zur Behandlung der atopischen Dermatitis (AD) in Österreich verfügbar. Der Einsatz von JAKi wird allerdings nicht nur bei AD und Psoriasis intensiv untersucht, sondern auch bei Hauterkrankungen, bei denen die derzeitigen Therapiemöglichkeiten beschränkt sind, wie beispielsweise Alopecia areata und Vitiligo. Kleinere Fallberichte und -serien zeigen zudem einen möglichen therapeutischen Nutzen bei Kollagenosen, Graft-versus-Host Disease, Hidradenitis suppurativa und Lichen planus. Im folgenden Artikel soll ein kleiner Überblick über JAKi in der Dermatologie gegeben werden.

Immunologie

JAK-Proteine sind mit der intrazellulären Domäne von Zytokinrezeptoren assoziiert. Nach Ligandenbindung werden sie aktiviert und phosphorylieren ihrerseits STAT-Proteine (Signal Transducers and Activators of Transcription), die folglich dimerisieren, in den Zellkern migrieren und dort die Genexpression regulieren. Dadurch werden Informationen von der Zellmembran zum Zellkern übermittelt. Die JAK-Familie setzt sich aus vier unterschiedlichen Vertretern zusammen: JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2. Zahlreiche Botenstoffe im immunologischen und hämatopoetischen System entfalten ihre Wirkung über JAK/STAT-Aktivierung. Die Bedeutung dieses Signalübertragungsweges zeigt sich besonders deutlich bei genetischen Defekten: Kommt es beispielsweise zum Verlust von JAK3 durch Loss-of-Function-Mutationen im entsprechenden Gen, resultiert daraus ein schweres Immundefizienzsyndrom. Anderseits wirken Gain-of-Function-Mutationen, die eine Daueraktivierung von JAK bewirken, als Onkogene bei hämatoonkologischen Erkrankungen. STAT-Proteine haben ebenso eine wichtige Bedeutung im Immunsystem. Loss-of-Function-Mutationen in STAT3 führen z. B. zum Hyper-IgE-Syndrom, einem Immundefizienzsyndrom, das durch wiederkehrende bakterielle Infekte der Haut und des Respirationstraktes sowie exzessive Serum-IgE-Spiegel und Eosinophilie gekennzeichnet ist.
Nachfolgend wird auf jene Dermatosen näher eingegangen, bei denen derzeit die größte Datenmenge zur Anwendung von JAKi vorliegt.

Atopische Dermatitis

Die Pathogenese der AD ist komplex. Zum Teil ist sie allerdings das Resultat einer überschießenden Th2-Immunität. Die Interleukine (IL) 4, 5 und 13 entfalten ihre Wirkung über den JAK/STAT-Signalweg. Mit Baricitinib (vor allem spezifisch für JAK1/2) wurde im November 2020 der erste JAKi für die Therapie der AD zugelassen, im August 2021 folgte die Zulassung für Upadacitinib (vor allem spezifisch für JAK1). Die Zulassungsstudien von Baricitinib und Upadacitinib zeigten ein klinisch relevantes Ansprechen bei zwei Dritteln der AD-Patienten. Ein weiterer Inhibitor für JAK1, Abrocitinib, zeigt vielsprechende Daten in klinischen Phase-III-Studien. Delgocitinib, Tofacitinib, Oclacitinib und Ruxolitinib sind JAKi, deren Wirksamkeit derzeit in klinischen Studien untersucht wird.

Alopecia areata

Im Alopecia-areata-Mausmodell konnte gezeigt werden, dass die topische und systemische Inhibition von JAK/STAT durch Ruxolitinib und Tofacitinib zur Verbesserung des Haarwachstums führte.
Beim Menschen zeigten frühe klinische Studien, retrospektive Datenanalysen und Fallserien einen therapeutischen Benefit bei gutem Sicherheitsprofil für Tofacitinib und Ruxolitinib. Allerdings erlaubt es die derzeitige Datenlage noch nicht, allgemeine Aussagen zum Nutzen und Empfehlungen zum Einsatz von JAKi bei Alopecia areata treffen zu können.

Psoriasis

JAK/STAT-abhängige Zytokine wie z. B. IL-12 und IL-23 haben eine fundamentale Bedeutung in der Pathogenese der Psoriasis. Obwohl IL-17A nicht über den JAK-STAT-Signalweg wirkt, kommt es durch Blockade von „Upstream“-Zytokinen (z. B. IL-23) zur indirekten Inhibition von IL-17A. Die meisten Daten zur Behandlung mit JAKi bei Psoriasis liegen zur Systemtherapie mit Tofacitinib und Baricitinib vor. Tofacitinib zeigte in einer klinischen Phase-III-Studie ähnliche Wirksamkeitsdaten wie Etanercept (ein TNF-alpha-Blocker). Die topische Anwendung von Ruxolitinib und Tofacitinib bei Psoriasis wird in vielen klinischen Studien untersucht. Derzeit ist noch kein JAKi zur Psoriasistherapie zugelassen, Tofacitinib verfügt allerdings über eine Zulassung bei der Psoriasisarthritis.

Vitiligo

Eine gezielte Zerstörung der Melanozyten durch CD8⁺-T-Zellen, vermittelt durch Interferon-gamma und JAK/STAT-Aktivierung spielt eine vermutlich wichtige Rolle in der Pathogenese der Vitiligo. In zahlreichen Fallserien und frühen klinischen Studien zeigte die lokale und systemische Anwendung von Tofacitinib und Ruxolitinib ein Therapieansprechen. Derzeit hat kein JAKi eine Zulassung in der Vitiligotherapie.

Sicherheitsdaten

Tofacitinib ist seit 2012 zur Therapie der rheumatoiden Arthritis zugelassen und verfügt dementsprechend, ebenso wie Ruxolitinib, das seit 2011 zur Therapie der primären Myelofibrose und Polycythemia vera zugelassen ist, über eine Fülle an Sicherheitsdaten. Bei rheumatischen Erkrankungen ist das Nebenwirkungsrisiko mit dem von TNF-alpha-Inhibitoren vergleichbar. Über ein gehäuftes Auftreten von Herpes Zoster wurde berichtet. Die Datenlage zu einem erhöhten Thromboserisiko unter JAKi-Therapie ist kontroversiell. JAKi sollten daher mit Vorsicht bei Patienten mit vorbestehendem erhöhtem thromboembolischem Risiko angewendet werden. Unter Therapie mit JAKi kann es zum Auftreten von Lymphopenien, zur Erhöhung der Leberenzyme und zu Dyslipidämien kommen. Die Zulassungsstudien bei atopischer Dermatitis zeigten kein unerwartetes oder neues Sicherheitssignal. Der Ausschluss einer latenten Tuberkulose-infektion vor Behandlungsbeginn wird empfohlen.

Conclusio

Mit der Zulassung von Baricitinib und Upadacitinib zur Behandlung der atopischen Dermatitis sind die JAKi endlich in der Dermatologie angekommen. Die Zukunft wird weisen, ob sie eine ähnliche jahrzehntelange Hauptrolle wie die Glukokortikoide in der Therapie von Hauterkrankungen einnehmen werden können.

Literatur bei den Verfassern.