Unter dem Titel „Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient Centered Approach“ haben die American Diabetes Association (ADA) und die European Association for the Study of Diabetes (EASD) vor Kurzem eine gemeinsame Stellungnahme zur antihyperglykämischen Therapie bei Patienten mit Typ-2- Diabetes veröffentlicht (Inzucchi et al., Diabetologia 2012). Das Positionspapier versteht sich als Update früherer „Consensus Statements“ von Vertretern der beiden Gesellschaften (2006, 2008). Wie schon in den Vorversionen werden die grundlegenden Ziele und Strategien der Blutzuckerkontrolle skizziert und auf Basis der verfügbaren Studienevidenz prinzipielle Empfehlungen für den Einsatz der verfügbaren pharmakologischen Therapieoptionen gegeben. Im Ton gibt sich das neue Papier aber deutlich zurückhaltender, und die Therapiepfade werden mit Verweis auf die limitierte Datenlage zur Effizienz der einzelnen Optionen im direkten Vergleich erklärtermaßen offener, „weniger präskriptiv“ und „weniger algorithmisch“ dargestellt. Außerdem wird bereits im Titel des Positionspapiers die Ausrichtung der Empfehlungen an den individuellen Wünschen und Bedürfnissen jedes einzelnen Patienten herausgestrichen. Dieser patientenzentrierte Ansatz wird als Grundvoraussetzung für erfolgreiches Diabetesmanagement angesehen und betrifft die Wahl der medikamentösen Therapieoptionen nach Phänotyp, Komorbiditäten und Komplikationsrisiken ebenso wie die Einbindung der Patienten bei der Festlegung der Behandlungsziele undbei der Planung und Umsetzung der Therapie (Tab.).

Die Vollversion des Positionspapiers ist auf den Internetseiten der ADA und der EASD abrufbar. Die EASD hat überdies ein Videogespräch zwischen EASD-Präsident A. J. M. Boulton und dem europäischen Kovorsitzenden des Writing Commitee des neuen Positionspapiers, D. R. Matthews, online gestellt, in dem die Inhalte und Hintergründe der neuen Empfehlungen aus europäischer Sicht erläutert werden.

Rückblick auf bisherige „ADA/EASD Guidelines“

Vertreter von ADA und EASD haben im August 2006 erstmalig gemeinsame Empfehlungen für das Blutzuckermanagement bei Patienten mit Typ-2- Diabetes vorgestellt (Nathan et al., Diabetes Care/Diabetologia 2006). Ziel war es, Ärztinnen und Ärzten in der Primärversorgung einen rationalen, aber gleichzeitig praktikablen Therapieleitfaden an die Hand zu geben und damit zur allgemeinen Verbesserung der Diabeteseinstellung beizutragen. Die Empfehlungen der Expertengruppe verfolgten einen betont pragmatischen Ansatz. Dies wird unter anderem in der Forderung deutlich, Typ-2-Diabetiker bereits ab Diagnosenstellung mit Antidiabetika zu behandeln, ohne zuvor den Erfolg von Lebensstilmaßnahmen abzuwarten (weil dies bei der Mehrzahl der Patienten erwartungsgemäß nicht zielführend sei). Auch die Positionierung von Metformin als prinzipielle Erstlinientherapie unabhängig vom Körpergewicht der Patienten wurde ausdrücklich nicht mit den mutmaßlichen kardiovaskulären Vorteilen der Substanz Argumentiert, sondern damit, dass Metformin hinsichtlich antihyperglykämischer Potenz, Hypoglykämierisiko und Gewichtsbeeinflussung von allen antidiabetischen Monotherapien insgesamt das beste Kosten-Nutzen-Verhältnis aufweise.

Wenn mit der Progression des Diabetes das HbA1c-Ziel von < 7 % (< 53 mmol/mol) nicht mehr zu halten ist, kommen – grundsätzlich gleichrangig – Basalinsulin („am effektivsten“), ein Sulfonylharnstoff („am kostengünstigsten“) oder ein Glitazon („keine Hypoglykämien“) als Kombinationspartner in Frage. Im weiteren Verlauf mündet die Therapie im Regelfall in eine intensivierte Insulintherapie, kombiniert mit Metformin und fallweise einem Glitazon.

Vor dem Hintergrund dieses Ansatzes sind auch die nachfolgenden Statements zu sehen: Ein erstes Update (Nathan et al., Diabetes Care/Diabetologia 2008) im J.nner 2008 berücksichtigte die potenziellen Risiken der Therapie mit Glitazonen (Flüssigkeitsretention, Frakturen, kardinale Risiken bei Rosiglitazon), hielt aber am ursprünglichen Therapiealgorithmus fest. Der wenige Monate später veröffentlichte „Konsensus-Algorithmus“ (Nathan et al., Diabetes Care 2008/Diabetologia 2009; Abb. 1) strich dann aber die Glitazone aus der Liste der bevorzugten Therapieerweiterungen, sodass Basalinsulin und Sulfonylharnstoffe als „gut validierte Kerntherapien“ („Tier 1“) verblieben. Pioglitazon und GLP1-Agonisten wurden als „weniger gut validierte“ Optionen für ausgewählte klinische Settings klassifiziert („Tier 2“), Glukosidasehemmer, Glinide und DPP4-Inhibitoren wurden aufgrund der vergleichsweise schlechteren Kosten-Nutzen-Bewertung (Blutzuckersenkung, klinische Datenlage, Kosten) im Text  besprochen, aber nicht in den „Konsensus-Algorithmus“ aufgenommen.

Kritikpunkte am „Konsensus-Algorithmus“ 2008

Während die beiden ersten Versionen der ADA/EASD Empfehlungen verbreitet Zustimmung fanden, wurde an der dritten Fassung zum Teil heftige Kritik geübt. Diese betraf zum einen die Positionierung der einzelnen Therapieoptionen, die angesichts der limitierten Studienevidenz vielen als willkürlich erschien, zum anderen aber auch die Tatsache, dass die Konsensmeinung einiger weniger Experten (5 aus den USA, 2 aus Europa) als quasioffizielle Position der beiden weltweit bedeutendsten Diabetesgesellschaften dargestellt wurde. Tatsächlich wurden die Empfehlungen der Expertengruppe in der Folge vielfach als „ADA/EASD Guidelines“ zitiert.

Als einer der ersten thematisierte V. Woo (Diabetologia 2009) als Vertreter des für die Ausarbeitung der kanadischen Praxisleitlinien (2008) verantwortlichen Expertenkomitees (Canadian Diabetes Association, Can J Diabetes 2008) die Unterschiede zwischen „Expert Opinion“ und Leitlinien, die im Rahmen eines formalisierten evidenzbasierten Prozesses entwickelt werden. Ausführlicher setzte sich eine Gruppe von 14 europäischen und zwei US-amerikanischen Autoren um G. Schernthaner (Diabetologia 2010) mit dem Papier auseinander. Sie unterzogen die für die Blutzuckerkontrolle bei Typ-2-Diabetes zugelassenen Medikamentenklassen einer kritischen Analyse hinsichtlich antidiabetischer Effektivität, kardiovaskulären Effekten sowie pathophysiologischen und anderen klinisch relevanten Effekten und machten deutlich, dass zentrale Positionen des ADA/EASD-Konsensus mit Studiendaten nicht belegt werden k.nnen bzw. diesen sogar widersprechen. Schernthaner et al. führen diese Mängel zum einen darauf zurück, dass die Empfehlungen nicht auf der standardisierten Analyse der wissenschaftlichen Datenlage, sondern auf der fachlichen Meinung einer kleinen Gruppe von Experten beruhen, zum anderen darauf, dass pauschale Therapievorgaben der Komplexität und der phänotypischen Heterogenität des Typ-2-Diabetes und der daraus resultierenden kardiovaskulären Risiken per se nicht gerecht werden können.

ADA/EASD Position Statement 2012 auf deutlich breiterer Basis

Auffällig an der Neufassung der ADA/EASD-Empfehlungen ist zunächst, dass deutlich mehr Personen an der Erstellung beteiligt waren als bei den früheren Versionen: Für die Textierung zeichnet eine Gruppe von je fünf US-amerikanischen und europäischen Diabetologen unter dem Vorsitz von S. E. Inzucchi (für die ADA) und D. R. Matthews (für die EASD) verantwortlich. Von den Autoren der Vorversionen waren noch J. B. Buse und E. Ferrannini in die Texterstellung direkt involviert.

Das Manuskript wurde im Anschluss von ca. zwei Dutzend namentlich genannten Reviewern durchgesehen und kommentiert. Weitere Fachgesellschaften, darunter The Endokrine Society, das American College of Physicians (das kürzlich eigene Praxisleitlinien für die Pharmakotherapie des Typ-2-Diabetes vorgelegt hat; Quaseem et al., Ann Intern Med 2012) und die American Association of Diabetes Educators wurden zur Stellungnahme eingeladen. Außerdem wurde der Text durch das „Professional Practice Commitee“ der ADA und das „Panel for Overseeing Guidelines and Statements“ der EASD autorisiert. Das Papier repräsentiert somit verbindlicher als die früheren Versionen die offizielle Position der beiden Gesellschaften.

Nachfolgend die wichtigsten Inhalte der neuen ADA/ EASD-Empfehlungen im Überblick:

Individualisierte Blutzuckerziele

Ausgehend von einem HbA1c-Ziel von < 7 % (< 53 mmol/mol), das die ADA (Diabetes Care 2012) im Regelfall als adäquat erachtet, um das mikrovaskuläre Komplikationsrisiko zu reduzieren, können gemäß ADA/EASD-Positionspapier bei Patienten mit kurzer Diabetesdauer, langer Lebenserwartung und ohne signifikante kardiovaskuläre Erkrankung engagiertere Blutzuckerziele (z. B. 6,0–6,5 %; 42–48 mmol/mol) in Betracht gezogen werden, wenn dies ohne Hypoglykämien oder andere Nebenwirkungen erreicht werden kann. Umgekehrt sind bei limitierter Lebenserwartung, fortgeschrittenen Diabeteskomplikationen oder ausgeprägten Komorbiditäten sowie bei Patienten, bei denen bereits schwere Hypoglykämien aufgetreten sind oder die ihr Therapieziel trotz intensiver Bemühungen (intensive Schulung und wiederholte Beratung, optimierte antidiabetische Multimedikation inklusive Insulin) nur mit Mühe erreichen, auch HbA1c-Zielwerte von 7,5–8,0 % (58–64 mmol/mol) oder geringfügig darüber vertretbar.

Lebensstilmaßnahmen, Schulung

Das ADA/EASD Papier deckt sich in dieser Hinsicht weitgehend mit aktuellen nationalen Leitlinien (ÖDG-Praxisleitlinien 2009; ADA Standards of Medical Care in Diabetes 2012). Interessanterweise wird die mit dem ursprünglichen Konsensus-Algorithmus (2006) eingeführte Strategie, nach Diagnosestellung in jedem Fall pharmakologisch zu intervenieren, wieder relativiert. So kann zumindest bei hoch motivierten Patienten mit moderater Hyperglykämie (HbA1c <7,5 %; < 58 mmol/mol) initial über 3–6 Monate eine alleinige Lebensstiltherapie versucht werden. Wenn eine solche Vorgangsweise nicht zielführend erscheint, soll die medikamentöse Therapie aber weiterhin prompt eingeleitet werden.

Antidiabetische Pharmakotherapie

Sofern keine Kontraindikationen oder Unverträglichkeiten vorliegen, gilt Metformin weiterhin als bevorzugte und kosteneffektivste antihyperglykämische Einstiegstherapie. Wenn das individuelle HbA1c-Ziel mit Metformin in Monotherapie nicht erreichbar ist, soll innerhalb von 3 Monaten ein zweites Antidiabetikum verabreicht werden. Als Kombinationspartner kommen ein Sulfonylharnstoff, Glitazon (Pio glitazon), DPP4-Inhibitor, GLP1-Agonist oder Insulin (üblicherweise Basalinsulin) in Frage – wobei ausdrücklich keine Option bevorzugt wird. Für die weitere Intensivierung der Therapie, wiederum nach 3 Monaten mit inadäquater Blutzuckerkontrolle, ist eine antidiabetische Dreifachkombination vorgesehen. Die Therapiewahl soll jeweils nach Maßgabe der individuellen Situation getroffen werden. Als Kriterien für die Entscheidungsfindung bietet das Positionspapier die nach Studienergebnissen erwartbare HbA1c-Senkung, die Beeinflussung von Hypoglykämierisiko und Gewichtsverlauf, Nebenwirkungsprofil und Therapiekosten an (Abb. 2). Für den Einstieg in die Insulintherapie favorisiert das Positionspapier die einmalige Injektion eines Basalinsulins, üblicherweise unter Beibehaltung der oralen Therapie. Als präziseste und flexibelste Strategie zur Abdeckung des prandialen Bedarfs im weiteren Therapieverlauf wird die zunächst einmalige und dann zweimalige Gabe eines kurzwirksamen Insulins im Sinne einer Basis Bolus Therapie empfohlen. Als unter Umständen zweckmäßigere, aber weniger gut adaptierbare Alternative wird eine Mischinsulintherapie beschrieben.

Wenn möglich, sollte Metformin auch unter Insulintherapie beibehalten werden. Von Sulfonylharnstoffen in Kombination mit prandialem Insulin wird abgeraten. Glitazone sollten (außer in besonderen Fällen von schwerer Insulinresistenz) dosisreduziert oder abgesetzt werden, um Ödeme und übermäßige Gewichtszunahme zu vermeiden. Bei bestimmten Patienten wird schließlich die (teure) Kombination mit einem GLP1- Agonisten als hilfreich eingeschätzt.

Weitere Aspekte der Individualisierung

Alter: Patienten ab einem Alter von 65–70 Jahren sind häufiger von Folgeerkrankungen und Komorbiditäten des Diabetes betroffen und haben ein erheblich höheres Risiko für Hypoglykämien und Arzneimittelaktionen. Zudem sind Ärztliche Interventionen stärker im Kontext von Lebenserwartung und Lebensqualität zu sehen. Die Arzneimittelsicherheit, insbesondere im Zusammenhang mit Hypoglykämien, Herz und Niereninsuffizienz, Frakturrisiko und Arzneimittelinteraktionen, spielen bei der antidiabetischen Therapiewahl daher eine eminente Rolle. Gesunde Personen mit entsprechender Lebenserwartung können aber altersunabhängig von engagierten Blutzuckerzielen (z. B. 6,5–7,0 %; 48–53 mmol/mol) profitieren.

Körpergewicht: Wenngleich Metformin aufgrund der Gewichtsneutralität traditionell eher bei übergewichtigen Typ-2-Diabetikern eingesetzt wurde, profitieren schlanke Patienten gleichermäßen von der Therapie. Glitazone scheinen bei höherem Body Mass Index effektiver zu sein, führen jedoch meist zu zusätzlicher Gewichtszunahme. Bei schlanken Patienten sollte immer auch die Möglichkeit eines Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA) in Betracht gezogen werden.

Komorbiditäten: Am ausführlichsten geht das Positionspapier in diesem Abschnitt auf die diabetische Nephropathie und daraus resultierende Limitationen der antihyperglykämischen Medikation ein. Im Fall von Metformin werden die Empfehlungen des britischen National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) aus dem Jahr 2009 – Einsatz bis zum Abfall der glomerulären Filtrationsrate (GFR) auf 30 ml/min; Dosisreduktion bei einer GFR von < 45 ml/min (www.nice.org.uk/CG87) – gegenüber den restriktiveren US Verschreibungsrichtlinien favorisiert. Sulfonylharnstoffe sollen aufgrund des erhöhten Hypoglykämierisikos bei nierenkranken Patienten mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden. Bei den DPP4-Inhibitoren wird der nicht renale Abbau von Linagliptin hervorgehoben.
Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit sollen Antidiabetika, die das Hypoglykämierisiko erhöhen, nach Möglichkeit vermieden werde; wenn ihr Einsatz für die Glykämiekontrolle erforderlich ist, müssen die Patienten hinsichtlich der Möglichkeiten der Risikominimierung geschult werden. Chronische Herzinsuffizienz limitiert vor allem den Einsatz von Glitazonen, während Metformin bei stabilem kardinalem Status und normaler Nierenfunktion sicher verabreicht werden kann.

Hypoglykämien: Abseits möglicher Zusammenhänge mit kardialen Komplikationen bei vulnerablen Patienten sind erhöhte Sturz und Infektionsneigung, Verwirrtheit (und dadurch inkorrekte Medikamenteneinnahme) sowie die Beeinträchtigung der Eigenständigkeit und der Arbeitsfähigkeit der betroffenen Patienten stichhaltige Argumente dafür, Hypoglykämien soweit als möglich zu vermeiden. Bei Risikopersonen (insbesondere bei älteren Patienten) sollen Therapien bevorzugt werden, welche das Hypoglykämierisiko nicht erh.hen, und die Therapieziele gegebenenfalls moderater angesetzt werden.

Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, Peters AL, Tsapas
A, Wender R, Matthews DR, Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient-
Centered Approach: Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the
European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 35:1364, 2012;
Diabetologia 55:1577, 2012