„BRCA and beyond“ – genetische Testung 2018

Die überwiegende Mehrzahl aller Mammakarzinome treten „sporadisch“ auf und beruhen auf einer Vielzahl von unterschiedlichen Pathomechanismen, die wahrscheinlich im Laufe des Lebens mehr oder weniger zufällig auftreten und akkumulieren können. Ihre Entstehung kann auf somatische Genmutationen in regulatorisch wirksamen Genen, auf Genamplifikationen, auf epigenetische Veränderungen oder auf Defekte in der Transkription und Translation zurückgeführt werden. Üblicherweise lässt sich die Entstehung von sporadischen Mammakarzinomen nicht durch ein solitäres Event erklären, und zusätzliche Faktoren wie Alter, Lebensstil, Umwelteinflüsse scheinen das Auftreten dieser Krebsform zu beeinflussen.

Familiäre Krebssyndrome: Im Gegensatz dazu stehen „familiäre Krebssyndrome“, von denen man dann spricht, wenn in einer Familie Krebsfälle häufiger vorkommen als dies durch ein zufälliges Auftreten erklärt werden könnte. Sie sind für 5–10 % aller Krebserkrankungen verantwortlich. Bei familiären Krebserkrankungen kann man üblicherweise keine spezifische Mutation als Krankheitsursache identifizieren, jedoch scheinen bislang noch nicht charakterisierte vererbbare Komponenten von Bedeutung zu sein.

Vererbbare Krebssyndrome: Von „vererbbaren Krebssyndromen“ spricht man hingegen dann, wenn eine Krebserkrankung durch eine spezifische Keimbahnmutation in bestimmten Tumorsuppressorgenen verursacht wird, die zumeist einem autosomal dominanten Vererbungsmuster entsprechend an die Nachkommen weitervererbt werden können. Vererbbare monogenetische Krebssyndrome sind für 10–15 % aller Krebsfälle verantwortlich. Typischerweise beobachtet man bei derartigen Syndromen ein wiederkehrendes Muster von Krebserkrankungen über mehrere Generationen. Häufig erkranken dann mehrere Personen an der gleichen Krebsart, und betroffene Personen sind zum Zeitpunkt der Diagnose oft besonders jung. BRCA1- und BRCA2-Keimbahnmutationen stellen die mit Abstand häufigsten und klinisch relevantesten Genveränderungen dar, da sie mit hoher Wahrscheinlichkeit zum Auftreten von Brust- und Eierstockkrebs führen. Mit einer Prävalenz von 1 : 300–400 stellen Mutationen in einem der beiden Gene die häufigsten für Krebserkrankungen prädisponierenden Veränderungen dar. Derzeit kann bei Vorliegen der folgenden Kriterien eine kostenlose „prädiktive“ Mutationsanalytik bei in Österreich versicherten Personen durchgeführt werden:

1. mindestens 3 an BC erkrankte Frauen (altersunabhängig)
2. mindestens 2 an BC erkrankte Frauen, davon eine unter dem 51. Lebensjahr
3. mindestens 1 Frau mit 35 Jahren oder jünger an BC erkrankt
4. mindestens 1 Frau an BC und 1 Frau an OC erkrankt
5. mindestens 2 Frauen an OC erkrankt
6. mindestens 1 Frau an BC und OC erkrankt
7. mindestens 1 Frau an bilateralem BC erkrankt, wobei die Ersterkrankung vor dem 51. Lebensjahr erfolgte
8. mindestens 1 Mann an BC erkrankt
9. eine bereits nachgewiesene BRCA1-/BRCA2-Mutation in der Familie

Da die Wahrscheinlichkeit, eine Keimbahnmutation zu identifizieren, bei Erkrankten in der Regel am höchsten ist (insbesondere wenn die Betroffenen zum Zeitpunkt der Erkrankung jung waren), sollen Analysen stets zunächst bei bereits an Brust- oder Eierstockkrebs erkrankten Personen durchgeführt werden. Wenn allerdings eine erkrankte Person in der Familie nicht zur Verfügung steht (weil z. B. verstorben oder im Ausland lebend), dann können auch erstgradige Verwandte (d. h. Tochter/Sohn, Geschwister, Mutter/Vater) untersucht werden, sofern in der Familie die Selektionskriterien zutreffen. Außerhalb der oben angeführten Indikationen und Voraussetzungen ist eine Analyse nur in schriftlich begründeten Ausnahmen möglich.

Einsatz von Genpanelen

Die Entwicklung von modernen Hochdurchsatzmethoden und die Verfügbar­-keit der Next-Generation-Sequencing-(„NGS“-) Technologie erlaubt seit einigen Jahren eine kostengünstige und rasche Durchführung von multiplen Genanalysen. International ist die Mutationsanalytik einzelner Krebsdispositionsgene längst durch die parallele Untersuchung von Genpanelen abgelöst worden, die aus bis zu 100 Risikogenen bestehen. Allerdings sind Mutationen in nur wenigen Genen tatsächlich mit einer relevanten Risikoerhöhung assoziiert worden. In den meisten Genen führen Mutationen lediglich zu einer minimalen Risikoerhöhung, aus der sich aus heutiger Sicht keine klinischen Konsequenzen ziehen lassen.

Das Brustkrebs-Lebenszeitrisiko bei Genveränderungen

Inzwischen sind neben BRCA1 und BRCA2 etwa 8 weitere Genen identifiziert worden, die beim Auftreten von funktionellen Mutationen ebenfalls zu einer relevanten Erhöhung des Brustkrebsrisikos führen. Allerdings unterscheiden sich die Gene zum Teil deutlich hinsichtlich des relativen Erkrankungsrisikos: Während BRCA1- und BRCA2- sowie die deutlich seltener vorkommenden TP53- und PTEN-Keimbahnmutationen mit einem Brustkrebs-Lebenszeitrisiko von bis zu 80 % assoziiert sind und deswegen auch als „hoch penetrante“ Gene bezeichnet werden, spricht man bei CHEK2, ATM oder PALB2 mit einem relativen Erkrankungsrisiko von moderat penetranten Genen. Bei funktionellen ATM- und CHEK2-Keimbahnmutationen ist das Mammakarzinomrisiko im Vergleich zur Hintergrundbevölkerung etwa 2–3-fach erhöht, mit einem geschätzten Lebenszeitrisiko von über 20 % (ATM) und über 25 % (CHEK2). Mit einer Lebenszeit-Erkrankungswahrscheinlichkeit von über 30 % und einem 4–7-fach erhöhten Brustkrebsrisiko sind Keimbahnmutationen von PALB2 sogar noch etwas höher einzuordnen. Eine Sonderrolle nehmen Mutationen in CDH1 ein: Sie führen zu einem Lebenszeitrisiko von 40 % und einer typischerweise lobulären Histologie, allerdings prädisponieren sie vor allem mit einem bis zu 80 % hohen Lebenszeitrisiko für die Entstehung von diffus infiltrierenden Magenkarzinomen.

Zunehmende Komplexität – fachübergreifende Kooperation

Während also noch vor einigen Jahren in der Regel Veränderungen in einem einzigen Gen (z. B. BRCA1) für ein spezifisches Krebssyndrom (Brust- und Eierstockkrebs) verantwortlich gemacht wurden, so wissen wir heute, dass Keimbahnveränderungen in unterschiedlichen Genen für die Entwicklung eines spezifischen Karzinoms verantwortlich sind. Beispielsweise erhöhen Mutationen in jedem der sogenannten „Mismatch Repair“-Gene MLH1, MSH2 oder MSH6 bei betroffenen Personen das Risiko, an einem Endometriumkarzinom zu erkranken. Anderseits können spezifische Genmutationen auch für eine Reihe von unterschiedlichen Krebserkrankungen prädisponieren. Als Beispiel sollen hier Keimbahnmutationen in TP53 genannt sein, die für ein erhöhtes Risiko von Ovarialkarzinom, Prostatakarzinom, Pankreaskarzinom und Melanom verantwortlich sind.
Da viele der heutzutage in Panelen untersuchten Gene Krebsrisiken aufzeigen, die durchaus unterschiedliche Fachdisziplinen betreffen, muss eine effektive Identifikation und Betreuung von betroffenen Personen daher zwangsläufig im Rahmen von interdisziplinären Kooperationen erfolgen. Die Vererbung von Mutationen in Krebsdispositionsgenen folgt dabei keineswegs komplexen Vererbungsmodi, sondern erfolgt klassischerweise autosomal dominant, die Interpretation der mit einer Mutation vergesellschafteten Risiken hingegen ist eine Aufgabe, die ein klinisches Wissen voraussetzt, wie es nur in der entsprechenden Fachdisziplin vorliegt. Aus diesem Grund ist die genetische Beratung von Personen mit einer familiären Krebsanamnese weniger eine humangenetische Herausforderung, sondern eine onkologische, da es gilt, Krebsrisiken einzuschätzen und den daraus resultierenden möglichen klinischen Benefit von Früherkennungsuntersuchungen sowie Präventionsmaßnahmen zu evaluieren. Als Beispiel möge hier die prophylaktische bilaterale Salpingoophorektomie (PBSO) bei BRCA1- und BRCA2-Mutationsträgerinnen dienen, die einerseits zu einer profunden Reduktion des Ovarialkarzinom
risikos führt, andererseits aber auch mit Wechselbeschwerden, Libidoverlust und einem Abfall der Knochendichte assoziiert ist. Ein weiteres eindrucksvolles Beispiel ist die prophylaktische Gastrektomie, die inzwischen bei Vorliegen von CDH1-Keimbahnmutation international diskutiert wird – da das Lebenszeitrisiko für ein diffus infiltrierendes Magenkarzinom bei > 80 % liegt –, und über deren mögliche Komplikationen, Nebenwirkungen, aber auch den potenziellen Nutzen wohl am besten ein onkologisch tätiger Chirurg adäquat aufzuklären vermag. Gerade bei prophylaktischen Operationen ist die Kenntnis der mit einzelnen Genveränderungen assoziierten Brustkrebsrisiken von essenzieller Bedeutung, denn das Lebensrisiko wird häufig sowohl von Betroffenen als auch von betreuenden Ärzten überschätzt – und somit die aus einer vorbeugenden Operation resultierende Risikoreduktion konsequenterweise unterschätzt. Aus heutiger Sicht solle eine vorbeugende Brustentfernung bei gesunden Frauen mit Keimbahnmutationen nur jenen Frauen angeboten werden, bei denen hoch penetrante Mutationen (BRCA1, BRCA2, PTEN oder TP53) nachgewiesen wurden. Bei moderat penetranten Genen erscheint jedoch bereits aufgrund der zu einer Keimbahnanalyse führenden Familiengeschichte ein intensiviertes Früherkennungsprogramm sinnvoll (siehe hierzu Singer et al., WiKliWo 2015).

Therapeutische Testung

Es ist in der Praxis wichtig, die „prädiktive Diagnostik“, also die Identifikation von BRCA-Mutationen in einer offensichtlich durch Brust- bzw. Eierstockkrebs belasteten Familie, von einer „therapeutischen Diagnostik“ zu unterscheiden. Bei einer „therapeutischen Analyse“ handelt es sich um BRCA1- und BRCA2-Untersuchungen, bei denen das Analyseergebnis einen Einfluss auf die weitere Behandlung hat. Die kürzlich erfolgte Zulassung von PARP-Inhibitoren zur Therapie des platinsensitiven rezidivierten Ovarialkarzinoms bei BRCA-Mutationsträgern hat dazu geführt, dass BRCA-Analysen inzwischen weltweit zu einer Standarduntersuchung in dieser Indikation geworden sind. Das günstige Ansprechen auf platinbasierte Therapien im neoadjuvanten Setting und die Möglichkeit kontralateraler prophylaktischer Mastektomien haben inzwischen die BRCA-Analyse auch bei Personen mit triplenegativem Brustkrebs (TNBC) immer mehr zu einer Standarduntersuchung werden lassen. Nationale und internationale Leitlinien empfehlen inzwischen, bei an TNBC vor dem 60. Lebensjahr erkrankten Frauen eine molekulargenetische Testung für BRCA1 und BRCA2 routinemäßig anzubieten. Zudem wurden kürzlich die Ergebnisse von zwei prospektiv randomisierte Studien bei BRCA-Mutationsträgerinnen vorgestellt, bei denen im fortgeschrittenen Krankheitsstadium die PARP-Inhibitoren Olaparib (OlympiAD-Studie) und Talazoparib (EMBRACA-Studie) hinsichtlich progressionsfreiem Überleben (PFS) und Lebensqualität mit einer Chemotherapie nach Wahl des behandelnden Arztes verglichen wurden. Die oral verfügbaren PARP-Inhibitoren führten jeweils zu einer signifikanten und klinisch relevanten Verlängerung des PFS in allen untersuchten Subgruppen. Darüber hinaus waren beide Inhibitoren auch hinsichtlich Verträglichkeit und Lebensqualität der Chemotherapie überlegen. Mit der Zulassung dieser Substanzgruppe ist im 1. Quartal 2019 zu rechnen, und es ist davon auszugehen, dass die BRCA-Analytik ab dem Zeitpunkt der Zulassung auf metastasierte Mammakarzinome ausgedehnt werden wird, um eine therapeutische Option jenseits von konventionellen Chemotherapien zu haben.

Über 90 Beratungsstellen in Österreich

Frauen und Männer, bei denen der Verdacht auf ein familiäres Brust- und Eierstockkrebssyndrom besteht bzw. die an einem TNBC unter dem 60. Lebensjahr erkrankt sind, können an eine der mehr als 90 Beratungsstellen in ganz Österreich zugewiesen werden. Dort wird die Familiendisposition abgeklärt, und bei Vorliegen der Selektionskriterien bzw. bei Vorliegen eines TNBC oder eines fortgeschrittenen Mammakarzinoms wird eine molekulargenetische Analyse angeboten. Notwendig für eine Überweisung an eines der Beratungszentren ist ein durch einen Vertragsarzt der Sozialversicherung ausgestellter Überweisungsschein, in dem die Verdachtsdiagnose „familiäres Brust- und Eierstockkrebssyndrom“ und als durchzuführende Leistung „genetische Beratung“ angeführt sind. ­Eine Liste der Beratungszentren und weitere Informationen zum Thema erblicher Brust- und Eierstockkrebs sind unter www.brustgenberatung.at online verfügbar.