Die Langerhans-Zell-Histiozytose: Erkrankung des Immunsystems oder Neoplasie?

Die Langerhans-Zell-Histiozytose (LCH) wird durch die Ansammlung CD1a- oder CD207-positiver Zellen unklarer Herkunft in verschiedenen Geweben charakterisiert. Trotz ihrer relativen Seltenheit (die Inzidenz bei Kindern beträgt ca. 0,5/100.000) ist die LCH Gegenstand intensiver Forschungsarbeiten, da sie eine Erkrankung mit nach wie vor völlig unklarer Ätiologie ist. Selbst die fundamentale Frage, ob die LCH eine Erkrankung des Immunsystems darstellt oder den neoplastischen Erkrankungen zugeordnet werden soll, konnte bis jetzt noch nicht eindeutig beantwortet werden1. Letztendlich ist auch die Herkunft und Differenzierung der für die Läsionen typischen LCH-Zelle unklar, wobei es aber als gesichert gilt, dass es sich insgesamt um eine Erkrankung des Monozyten-Makrophagen-Systems handelt.

Klinik

Das klinische Bild der LCH ist heterogen und reicht von einzelnen Osteolysen bis zu einem schweren multisystemischen Organbefall. Folglich sind auch der klinische Verlauf und die Prognose der Erkrankung sehr unterschiedlich: Singuläre Knochenläsionen können einen Zufallsbefund darstellen und spontan ausheilen, während multisystemische Erkrankungsformen einer intensiven Chemotherapie bedürfen und mit einer signi­fikanten Morbidität und Mortalität einhergehen2.
Aufgrund der unterschiedlichen klinischen Erscheinungsbilder wurden, basierend auf der jeweiligen Symptomatik, ursprünglich auch folgende unterschiedliche Krankheiten beschrieben, die man heute als Manifestation einer LCH erkennt. Das eosinophile Granulom beschreibt den Prototyp der osteolytische Knochenläsionen, die durch die LCH-Zellen und einem Begleitinfiltrat der eponymen eosinophilen Granulozyten gekennzeichnet sind. Als Hand-Schüller-Christian’sche Lipoidgranulomatose wurde die Trias von Knochenläsionen, Exophthalmus und Diabetes insipidus bezeichnet. Die Letterer-Siwe-Erkrankung hingegen beschreibt den fulminanten Verlauf der multisystemischen LCH, der durch disseminierten Organbefall und Organdysfunktion charakterisiert wird. Gemeinsam ist diesen scheinbar unterschiedlichen Erkrankungen die LCH-Zelle als histopathologisches Merkmal. Diese Erkrankungen wurden letztendlich unter einem einzelnen Begriff, der so genannten „Histiozytose X“, zusammengefasst, wobei das „X“ verdeutlichen sollte, dass die Ätiologie der Erkrankung noch unbekannt ist. Mit der Entdeckung, dass die Zellen in ihrer CD1a-Expression und der Gegenwart von Birbeck-Granula epidermalen Langerhans-Zellen ähneln, wurde der Name Langerhans-Zell-Histiozytose geprägt.
Trotz der LCH-Zelle als gemeinsames Charakteristikum kann sich die Erkrankung je nach Ausprägung/Ausdehnung klinisch völlig unterschiedlich manifestieren, mit unterschiedlichen therapeutischen Konsequenzen. Für klinische Zwecke wird die LCH daher in zwei Gruppen eingeteilt: die monosystemische LCH (SS-LCH), bei der nur ein Organsystem betroffen ist (meist Knochen oder Haut), und die multisystemische LCH (MS-LCH), bei der mindestens zwei Organe betroffen sind. Bei Befall von Risikoorgangen (Leber, Milz, hämatopoetisches System) und initial schlechtem Ansprechen auf systemische Therapie mit Vinblastin und Prednisolon betragen bei der multisystemischen LCH die Überlebenschancen nur 30–50 %2.

Histopathologie

Da die LCH ein dynamischer Prozess sein kann, der häufig nach einer proliferativen Phase zu einer spontanen Ausheilung der Läsion führt, ist auch die Histopathologie variabel. Noch aktiv proliferierende Läsionen zeigen ein Bild infiltrativ wachsender LCH-Zellen, das an einen malignen Prozess erinnert. In ausheilenden Läsionen sind hingegen häufig nur noch vereinzelt LCH-Zellen zu finden, was auch die Diagnose erschweren kann, da Aggregate von LCH-Zellen häufig nur nach gründlicher Durchsicht des Materials nachgewiesen werden können. Neben den LCH-Zellen findet sich ein Infiltrat bestehend aus eosinophilen Granulozyten, T-Lymphozyten, Makrophagen und multinukleären Riesenzellen.

Herkunft der LCH-Zelle

Die Herkunft der LCH-Zelle ist unklar. Mit der Entdeckung der Expression von CD1a und der Bildung von Birbeck-Granula – beides für die epidermale Langerhans-Zelle sehr charakteristische Merkmale – hat sich die Auffassung verbreitet, dass es sich bei LCH-Zellen um epidermale Langerhans-Zellen handelt.
Ein starkes Argument gegen diese Hypothese sehen wir jedoch in den Ergebnissen von Genexpressionsanalysen, bei denen das Transkriptom verschiedener Gruppen dendritischer Zellen (Langerhans-Zellen, myeloische dendritische Zellen, plasmazytoide dendritische Zellen) verglichen wurde. Hier hat sich gezeigt, dass sich zumindest auf RNA-Ebene LCH-Zellen von Langerhans-Zellen ebenso stark unterscheiden wie von mye­loischen dendritischen Zellen3. Aus diesen Daten folgt, dass man LCH-Zellen also keiner der beiden Gruppen dendritischer Zellen eindeutig oder auch nur bevorzugt bezüglich ihrer RNA-Expression zuordnen kann. Diese Ergebnisse be­deuten, dass man vorsichtig sein muss, a priori anzunehmen, LCH-Zellen seien mit Langerhans-Zellen gleichzusetzen. Dennoch beweisen diese Analysen nicht, dass die LCH-Zellen nicht von Langerhans-Zellen abstammen könnten. Eine Möglichkeit wäre, dass beispielsweise durch lokale Signale oder eine genetische Aberration zusätzlich die Expression myeloischer Marker induziert wurde.
Epidermale Langerhans-Zellen werden klassischerweise als eine epidermale dendritische Zellpopulation bezeichnet, allerdings ähneln sie in vielerlei Hinsicht Gewebsmakrophagen4. So gibt es z. B. Hinweise, dass die Langerhans-Zellen – im Gegensatz zu anderen dendritischen Zellen und Monozyten – nicht von hämatopoetischen Stammzellen bzw. FLT3+-Vorläuferzellen des Knochenmarks, sondern von Zellen aus dem Dottersack stammen, die während der Embryonalentwicklung in die jeweiligen Gewebe einwandern und dort als so genannte Gewebsmakrophagen verbleiben5. Somit hatten die Erstbeschreiber der Erkrankung, die vor mehr als 100 Jahren die LCH als Erkrankung von Gewebsmakrophagen (Histiozyten) ansahen, also vielleicht gar nicht so Unrecht.

Entzündlicher Prozess oder Neoplasie?

Ein weiteres, für das Verständnis der LCH zentrales Problem ist die Frage der Klassifikation der Erkrankung als echte Neoplasie oder als reaktive Proliferation oder Akkumulation von Zellen. Letzteres könnte durch eine Infektion hervorgerufen werden, beispielsweise auf dem Boden einer noch unklaren Form einer Immundefizienz, welche zu einer zunächst reaktiven, später autonomen Proliferation der LCH-Zellen führen würde.
Die Diskussion, wie diese Krankheit zu sehen ist, hat bereits mit der Entdeckung der histiozytären Erkankungen begonnen und dauert bis heute an. An Bedeutung geht diese Frage weit über ein akademisches Interesse hinaus – schließlich ist das Verständnis der Pathophysiologie für die Entwicklung effizienter therapeutischer Strategien essenziell.
Das inflammatorische Infiltrat der LCH-Läsionen, insbesondere die histopathologisch an Granulome erinnernden Läsionen und die oft als benigne bezeichnete Morphologie der LCH-Zellen lassen die Hypothese einer in erster Linie immunologisch vermittelten (reaktiven?) Erkrankung verständlich erscheinen. Ebenso deutet die manchmal beobachtete spontane Regression der LCH auf einen entzündlichen Prozess hin. (Allerdings gibt es vereinzelt auch neoplas­tische Erkrankungen mit spontanen Regressionsphänomenen, wie beispielsweise das kutane grosszellig-anaplas­tische Lymphom). Als pathophysiologischer Mechanismus wurde daher bei der LCH oft eine Reaktion auf ein infektiöses Agens vermutet. Bis dato konnte allerdings trotz aktiver Suche verschiedener Arbeitsgruppen kein eindeutiger Beweis eines infektiologisches Geschehen erbracht werden.
LCH-Zellen in den Läsionen haben einen so genannten unreifen, wenig immunstimulierenden dendritischen Zell-Phänotyp, allerdings können sie in vitro weiter ausreifen und zusätzliche immunstimulatorische Merkmale erwerben6. Diese Diskrepanz zwischen den In-vivo- und In-vitro-Befunden deutet möglichweise auf einen suppressiven Effekt in der unmittelbaren Umgebung der LCH-Zellen in situ. Tatsächlich zeigen Analysen von T-Zellen – die regelmäßig in LCH-Läsionen zu finden sind – dass viele davon regulatorische T-Zellen (Treg) sind7, welche die Reifung der LCH-Zellen hemmen könnten. Weiters können in LCH-Läsionen auch IL-10, ein Zytokin, welches ebenfalls eine immunsuppressive Wirkung hat, und RANK, ein Protein, das die Treg-Proliferation stimulieren kann, nachgewiesen werden. Eine Möglichkeit könnte daher sein, dass Treg in LCH-Lä­sionen den geordneten Ablauf einer effektiven Immunantwort, welche zur Abheilung einer Läsion führen würde, hemmen. Wie es jedoch zu der Ansammlung von Treg in LCH-Läsionen kommt, ist unklar, eine Hypothese ist aber, dass die Expression des Notch-Liganden Jagged2 auf den LCH-Zellen die Expansion der regulatorischen T-Zellen induziert8.
Dass immunologische Mechanismen in der LCH-Pathogenese eine wichtige Rolle spielen, erscheint wahrscheinlich, wenn man das inflammatorische (Begleit-)Infiltrat in LCH-Läsionen beachtet. Auch wurden mehrere Zytokine und immunregulatorische Faktoren beschrieben, die zur LCH beitragen könnten1. Dennoch schließen diese Beobachtungen einen neoplastischen Prozess als Ursache der LCH nicht aus, im Gegenteil, eine Entzündung kann ein wesentlicher Faktor für die Entstehung einer Neoplasie sein9.
Bis jetzt hat der Nachweis der Klonalität der LCH-Zellen als stärkstes Argument für die LCH als neoplastische Erkrankung gegolten, wobei Klonalität zwar ein wichtiges Merkmal einer Neoplasie, aber per se noch nicht beweisend ist. Mit der Entdeckung der V600E-Mutation im BRAF-Gen in ca. 60 % aller LCH-Läsionen10 konnte erstmals eine genetische Abnormalität in LCH-Zellen nachgewiesen werden1. Diese Mutation findet sich in mehreren Malignomen, ein prominentes Beispiel ist das maligne Melanom, bei dem die BRAF-V600E-Mutation in ca. 80 % aller Fälle nachgewiesen werden kann. Bemerkenswert bei der LCH ist jedoch, dass das Vorhandensein dieser Mutation nicht mit der Klinik (i. e. multisystemische oder monosystemische Manifestation) korreliert. Es müssen also weitere Faktoren angenommen werden, die zu der Entstehung der MS-LCH führen.
Ein nächster logischer Schritt in der Aufklärung der Pathogenese der LCH liegt in der systematischen Suche nach weiteren Mutationen mittels Hochdurchsatzsequenzierung („next generation sequen­cing“). Sollte es sich bei der LCH tatsächlich um eine Neoplasie handeln, sollten weitere Mutationen zu finden sein, die zu neuen, gezielten Therapieansätzen führen könnten.

Zukünftige Therapieoptionen

Die derzeitige Standardtherapie der multisystemischen LCH basiert weitgehend auf empirischen klinischen Beobachtungen und den Ergebnissen bisheriger internationaler Studien. Aufgrund der Seltenheit und der Vielfältigkeit der Krankheit ist die Evidenz über die Wirksamkeit der herkömmlichen Therapie bei bestimmten klinischen Konstellationen schwach. Aus diesem Grund sollten Patienten nach Möglichkeit in erfahrenen Zentren und im Rahmen von klinischen Studien behandelt werden2. Derzeitiger Behandlungsstandard ist das internationale LCH-IV-Protokoll, in dem die Patienten in Abhängigkeit von ihrer Klinik und ihres Therapieansprechens in unterschiedlichen Therapiegruppen (insgesamt sieben) behandelt werden. In diesem Protokoll ist bei der SS-LCH mit solitären Knochenherden oder isoliertem Hautbefall eine abwartende Haltung mit zunächst engmaschigen klinischen Kontrollen vorgesehen, nur Patienten mit isoliertem tumorösem ZNS-Befall oder multiplen Knochenherden erhalten eine systemische Therapie mit Prednisolon und Vinblastin. Bei MS-LCH wird allen Patienten über die ersten 6 Wochen eine systemische Therapie mit Vinblastin und Prednisolon verabreicht. Anschließend werden die Patienten je nach klinischem Ansprechen und je nach Befall von Risikoorganen in verschiedene Gruppen unterschiedlicher Therapieintensität stratifiziert. So bekommen Patienten mit gutem Ansprechen nach der initialen Therapie eine Erhaltungstherapie aus Vinblastin, Prednisolon und evtl. 6-Mercaptopurin, während Patienten mit Pro­gres­sion in Risikoorgangen eine intensive Therapie bestehend aus 2-CdA und Cytarabin und unter Umständen eine Stammzelltransplantation erhalten2, 11.

BRAF-V600E-Mutation

Mit der Entdeckung der BRAF-V600E-Mutation in LCH-Zellen ist erstmals eine Therapie in Aussicht, die gezielt gegen einen spezifischen pathogenetischen Mechanismus gerichtet werden kann. Vemurafenib und Darafenib sind beides Inhibitoren des mutierten BRAF-Gens, die derzeit im Rahmen von Studien bei LCH-Patienten getestet werden. Ein Fallbericht hat bereits ein ausgezeichnetes Ansprechen der LCH auf Vemurafenib beschrieben, allerdings war der publizierte Be­obachtungszeitraum kurz11. Da bei Pa­tienten mit Melanomen, welche mit Vemurafenib behandelt wurden, eine Resistenzentwicklung berichtet wurde, ist ein zeitlich nur begrenztes Ansprechen auf B-raf-Inhibitoren auch bei der LCH möglich. Ein Behandlungsversuch mit einem B-raf-Inhibitor scheint daher vorerst bei schlechter Prognose und im Rahmen einer komplexen Salvage-Therapie gerechtfertigt.
Zusätzlich wird aktuell der AKT-Inhibitor GSK2110183 bei LCH-Patienten im Rahmen einer Phase-II-Studie untersucht. Aufgrund spärlicher präklinischer Daten zu AKT in LCH-Zellen lässt sich aber kaum abschätzen, ob dieser Inhibitor effektiv sein kann.
Obwohl der zukünftige Stellenwert einer molekular zielgerichteten Therapie aus heutiger Sicht noch unklar ist, könnte es doch erstmals gelingen, die für die systemische Langerhans-Zell-Histiozytose über lange Jahre in klinischer Empirie erarbeiteten Behandlungspläne mit Hilfe neuester Forschungsergebnisse zur Pathophysiologie entscheidend zu erweitern.

 

1 Badalian-Very G et al., Pathogenesis of langerhans cell histiocytosis. Annu Rev Pathol 2013; 8:1–20
2 Minkov M, Langerhans-Zell-Histiozytose. Monatsschrift Kinderheilkunde 2012; 160(10):958–66
3 Hutter C et al., Notch is active in Langerhans cell histiocytosis and confers pathognomonic features on dendritic cells. Blood 2012; 120(26):5199–208
4 Satpathy AT et al., Re(de)fining the dendritic cell lineage. Nat Immunol 2012; 13(12):1145–54
5 Hashimoto D et al., Tissue-resident macrophages self-maintain locally throughout adult life with minimal contribution from circulating monocytes. Immunity 2013; 38(4):792–804
6 Geissmann F et al., Differentiation of Langerhans cells in Langerhans cell histiocytosis. Blood 2001; 97(5):1241–8
7 Senechal B et al., Expansion of regulatory T cells in patients with Langerhans cell histiocytosis. PLoS Med 2007; 4(8):e253
8 Kared H et al., Jagged2-expressing hematopoietic progenitors promote regulatory T cell expansion in the periphery through notch signaling. Immunity 2006; 25(5):823–34
9 Hanahan D, Weinberg RA, Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011; 144(5):646–74
10 Badalian-Very G et al., Recurrent BRAF mutations in Langerhans cell histiocytosis. Blood 2010; 116(11):1919–23
11 Haroche J et al., Dramatic efficacy of vemurafenib in both multisystemic and refractory Erdheim-Chester disease and Langerhans cell histiocytosis harboring the BRAF V600E mutation. Blood 2013; 121(9):1495–500