SO 03|2013

Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Christoph Zielinski, Univ.-Prof. Dr. Markus Raderer

Editorial

Focus: Pädiatrische Onkologie

  • Vorwort 3/13: Krebserkrankungen im Kindes- und Jugendalter
    Die Heilbarkeit eines überwiegenden Anteils der Krebserkrankungen im Kindes- und Jugendalter gehört zu den größten medizinischen Erfolgen der letzten Jahrzehnte. Eine der wesentlichen Voraussetzungen für diese Errungenschaft war der Aufbau extensiver intra- und interdisziplinärer Kooperationen, die sehr rasch in international ...Weiterlesen ...
  • Pädiatrische Lymphome

    Die Herausforderungen liegen bei generell guter Heilungsrate pädiatrischer Lymphome mit konventioneller Chemotherapie in der Gestaltung verträglicherer Therapieformen:

    • gezielte und kontrollierte Rücknahme toxischer Therapie bei prognostisch sehr guten Subgruppen
    • medikamentöses Anvisieren spezifischer genetischer Tumormutationen und deren Folgen z. B. durch „small molecules“ oder Immuntherapeutika als Ersatz für toxische zytostatische Therapien

    Mit neueren und z. T. in klinischer Prüfung befindlichen Methoden besteht die Chance, eine schlechte Prognose bei definierten Subgruppen oder bei Rezidiven, v. a. von LBL-T NHL und Burkitt-Lymphomen, zu verbessern.

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  • Diagnostische und therapeutische Ausblicke vor dem Hintergrund einer hohen Heilungsrate der ALL im Kindes- und Jugendalter

    Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist die häufigste pädiatrische Neoplasie und hatte vor Einführung des in Deutschland entwickelten BFM-Schemas eine sehr schlechte Prognose. Seit den späten 1970er-Jahren sind die Heilungsraten kontinuierlich gestiegen, das Gesamtüberleben liegt heute bei etwa 90 %. Mit dem besseren Verständnis der Tumorbiologie und der zunehmenden Zahl neuer Substanzen zeichnen sich weitere individualisierte Therapiekonzepte ab.

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  • Allogene Stammzelltransplantation bei Kindern

    In Österreich werden pro Jahr ca. 40 Kinder transplantiert. Als Stammzellquellen dienen neben dem Knochenmark die peripheren Blutstammzellen oder Nabelschnurblut.

    Die Wahrscheinlichkeit eines HLA-identen Geschwisterspenders liegt bei etwa 20 %. Für weitere 60 % der Kinder werden über internationale Register HLA-kompatible Fremdspender gefunden.

    Onkologische Indikationen zur Stammzelltransplantation sind Leukämien, myelodysplastische Syndrome oder Non-Hodgkin-Lymphome: Hier bewirkt der „Graft versus Leukämie“-Effekt durch Erkennung und Zerstörung von malignen Zellpopulationen eine andauernde Leukämiekontrolle.

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  • Behandlung von ZNS-Tumoren bei Kindern und Jugendlichen – Neue Forschungsergebnisse und Zukunftsperspektiven

    Das Medulloblastom ist im Kindes- und Kleinkindesalter der häufigste maligne Tumor.

    Risikostratifizierung und Therapie beruhen auf klinischen Parametern und dem histopathologischen Subtyp.

    Um Langzeitmorbiditäten bei Überlebenden eines Medulloblastoms zu verringern, ist es wesentlich, die Risikoklassifizierung durch molekulare Biomarker zu ergänzen und die Behandlung durch zielgerichtete Therapien zu verbessern.

    Bereits heute werden Medulloblastome nicht mehr als einheitliche Erkrankung angesehen, sondern in molekularbiologisch distinkte Subgruppen mit unterschiedlicher Prognose differenziert.

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  • Wilms-Tumor: State of the Art

    Wilms-Tumoren (Nephroblastome) sind die häufigsten primär bösartigen Neubildungen der Niere im Kindesalter.

    Mit multimodalen Therapien – das aktuelle Behandlungskonzept ist die SIOP-2001/GPOH-Studie – können in Österreich mehr als 90 % aller Kinder dauerhaft geheilt werden.

    Bei Kindern mit Tumoren der histologischen Hochrisikogruppe und mit höheren Tumorstadien ist die Prognose zum Teil weiterhin unbefriedigend. Ein besseres pathogenetisches Verständnis, neue Prognosefaktoren (genetisches Profil) und neue Therapieansätze (Differenzierungstherapie, zielgerichtete Therapie) sind hier wesentliche Ziele.

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  • Osteosarkome

    Osteosarkome sind die häufigsten primären bösartigen Knochentumoren. Die nachfolgende Übersicht fokussiert auf die häufigsten Subtypen, auf hochmaligne, konventionelle und teleangiektatische Osteosarkome. Durch ein multimodales Behandlungskonzept, welches die komplette Resektion und eine systemische Chemotherapie umfasst, können etwa 60–70 % aller Patienten mit hochmalignen Osteosarkomen dauerhaft geheilt werden.

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  • Die Langerhans-Zell-Histiozytose: Erkrankung des Immunsystems oder Neoplasie?

    Die Langerhans-Zell-Histiozytose (LCH) ist eine Erkrankung mit unklarer Ätiologie. Das klinische Bild reicht von einzelnen Osteolysen, die spontan ausheilen können (eosinophiles Granulom), bis zum schweren multisystemischen Organbefall mit schlechter Prognose (Letterer-Siwe-Erkrankung).

    Das gemeinsame histopathologische Merkmal ist die Langerhans-Zelle (CD1a- und CD207-positive Zellen), deren Herkunft unklar ist.

    Das aktuelle Therapiestudienprotokoll ist die internationale LCH-IV-Studie, in dem Patienten je nach Klinik und Therapieansprechen unterschiedlich behandelt werden: abwartende Haltung, systemische Therapie mit Prednisolon und Vinblastin, Erhaltungstherapie oder intensive Therapie bis hin zur Stammzelltransplantation.

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  • Die psychosoziale Rehabiliation krebskranker Kinder und deren Angehörigen beginnt mit der Diagnosestellung

    Das psychosoziale Team ermöglicht eine kontinuierliche Begleitung der Kinder und ihrer Angehörigen sowohl in der kurativen Situation, bereits ab Beginn der Diagnose, als auch in der palliativen Situation.

    Zahlreiche Dolmetscher garantieren die Wahrnehmung der multikulturellen Interessen der Familien.

    Lehrer unterrichten krebskranke Kinder und Jugendliche während der intensiven Phase der Chemotherapie.

    Die interdisziplinäre Zusammenarbeit der verschiedenen Berufsgruppen wird durch zwei Strukurelemente koordiniert: Gruppengespräche mit der Familie und psychosoziale Fallkonferenzen.

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  • Das Neuroblastom

    Der größte Fortschritt in der modernen Neuroblastomforschung liegt in der weiteren Definition und Abgrenzung von Risikogruppen sowie in der erfolgreichen Therapiereduktion für Kinder mit niedrigem oder mittlerem Risiko. Somit kann vielen Kindern der Einsatz der Chemotherapie oder einer Lokalbestrahlung erspart werden, ohne ihre Prognose zu gefährden.

    Im Bereich der Hochrisikopopulation ist es gelungen, das Überleben durch intensivierte Chemotherapieprotokolle, den Einsatz der Hochdosistherapie (Busulfan-Melphalan) und autologer Stammzellreinfusion, gefolgt von der Gabe von 13-cis-Retinolsäure zu verbessern. Eine weitere Verbesserung der Überlebenswahrscheinlichkeit in dieser Gruppe ist von neueren Therapieansätzen (Immuntherapie, Vakzinestrategien), der Weiterentwicklung differenzierungsinduzierender Agenzien sowie von neuen Medikamentenklassen zu erwarten, die spezifisch auf Ebene der Signaltransduktion in der Zelle angreifen.

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  • Aspekte der onkologischen Nachsorge nach Krebserkrankungen im Kindes- und Jugendalter: „To care and not to scare“

    Der Überblick über mögliche Spätfolgen nach onkologischer Behandlung im Kinder- und Jugendalter macht deutlich, dass ein Teil davon erst im Erwachsenenalter zu erwarten ist.

    Die Nachsorge hat daher kein Ende, sondern benötigt eine kontinuierliche Fortsetzung. Das gilt speziell für solche Spätfolgen, die von einer Früherkennung profitieren (wie z. B. Zweittumoren), als auch für Spätfolgen, deren Auftreten sich durch gesunde Lebensführung mildern oder verhindern lässt (wie das metabolische Syndrom).

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Kongress

  • ASCO 2013: Praxisverändernde Studien bei gynäkologischen Tumoren

    In Indien sind Zervixkarzinome häufiger als Mammakarzinome. PAP-Abstriche sind „kostenprohibitiv“, daher versuchte eine Pilotstudie stattdessen ein Screening mit Essigsäure.

    In der Phase-III-Studie GOG240 konnte die Zugabe von Bevacizumab zur Chemotherapie das Gesamtüberleben von Patientinnen mit Zervixkarzinom signifikant verlängern.

    Die Zulassungsstudie mit Pazopanib als Erhaltungstherapie beim Ovarialkarzinom war positiv, sodass mit einer Erweiterung des therapeutischen Armamentariums gerechnet werden kann.

    Die CHORUS-Studie zum Stellenwert der neoadjuvanten Chemotherapie mit Intervall-Debulking kann die Zweifel, die sich aus der Vorgängerstudie ergeben haben, auch nicht ausräumen.

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  • ASCO 2013: Neue Therapieansätze beim Bronchialkarzinom

    Am ASCO wurden einige Studien mit Einfluss auf die aktuelle Praxis präsentiert. Darüber hinaus gab es sehr viele Studien mit neuen Substanzen.

    Überzeugend ist der ALK-Inhibitor LDK378 mit einer hohen Aktivität bei Crizotinib-resistenten Patienten. Diese Substanz wird von der FDA einem beschleunigten Zulassungsverfahren unterzogen.

    Nach Erfolgen in der Melanomtherapie zeigen erste Daten zur Immuntherapie mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren, dass die T-Zell-Aktivierung auch bei Lungenkrebs wirksam sein kann.

    Es stellt sich immer wieder heraus, dass zielgerichtete Therapien, die in einer Gesamtpopulation untersucht werden, einen statistisch signifikanten, aber klinisch fraglichen Benefit erzielen können.

    Idealerweise erfolgt die Auswahl der geeigneten Patientenpopulation anhand einer validen biologischen Rationale in frühen Phasen der Entwicklung – was derzeit ein Lernprozess ist.

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  • Ein ASCO-Meeting, das Neuro-OnkologInnen noch lange zum Nachdenken bringen wird

    Ein neuro-onkologischer Höhepunkt am ASCO 2013 war die Präsentation der RTOG-Studie 0825 (Abstract Nr. 1) mit dem VEGF-Antikörper Bevacizumab als First-Line-Therapie maligner Glioblastome. Während die AutorInnen dieser Phase-III-Studie von einem frühen Einsatz des VEGF-Antikörpers besonders bei PatientInnen mit guter Prognose (methylierter MGMT-Status) abraten, kommt die europäische Phase-II-Studie GLARIUS zum Schluss, dass der VEGF-Antikörper als First-Line-Therapie bei PatientInnen mit schlechter Prognose (unmethylierter MGMT-Status) progressionsfreies und Gesamtüberleben verlängert.

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  • ASCO 2013: Kolorektalkarzinom: VEGF-Erhaltungstherapie, Vierfachkombination, KRAS/NRAS …

    Interessant am ASCO waren Studien zur Erhaltungstherapie mit Bevacizumab: Damit konnten in der CAIRO3-Studie die Zeit bis zur ersten und (nach Reinduktion der gleichen First-Line-Therapie) auch die Zeit bis zur zweiten Progression verlängert werden.

    Die Vierfachkombination aus FOLFOXIRI + Bevacizumab erzielte in der TRIBE-Studie das bislang längste in einer Phase-III-Studie berichtete Gesamtüberleben beim Kolorektalkarzinom: nämlich 31 Monate (präliminäre Daten).

    „All-RAS-Wildtyp“-Patienten haben den größten Benefit von Panitumumab.

    Patienten mit primär resektablen Lebermetastasen hatten in der New-EPOC-Studie keinen Vorteil durch die Zugabe von Cetuximab zur perioperativen Chemotherapie.

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  • ASCO 2013: Anti-VEGF-Therapien beim Nierenzellkarzinom: Nebenwirkungen und Management

    Nur Ärzte mit großer Erfahrung sollen neue Therapien beim Nierenzellkarzinom selbst anwenden, da durch mangelnde Erfahrung ein Missmanagement der Nebenwirkungen den gesamten Therapieverlauf erheblich beeinträchtigen kann.

    Dem Patienten darf durch existierende Komorbiditäten keinesfalls eine onkologisch wichtige Therapie vorenthalten werden.

    Im Beitrag behandelte Nebenwirkungen und deren Management sind Hypertonie, kardiale Toxizitäten, Diarrhö, Hypothyreose, Fatigue und Hand-Fuß-Syndrom.

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  • ASCO 2013: „DECISIONs“ – Entscheidungen beim Schilddrüsenkarzinom

    In der Plenarsitzung des diesjährigen ASCO wurde die DECISION-Studie erstpräsentiert: Sorafenib konnte in dieser Phase-III-Studie bei Patienten mit Radiojodtherapie-refraktären Schilddrüsenkarzinomen das progressionsfreie Überleben verlängern – von 5,8 auf 10,8 Monate – und wurde damit zur Zulassung eingereicht.

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  • ASCO 2013: Everolimus beim Mammakarzinom – Überwindung der Trastuzumab-Resistenz

    Everolimus beim HER2-positiven Mammakarzinom:

    Zu den Resistenzmechanismen der HER2-Antikörper-Therapie zählt die Aktivierung von mTOR-assoziierten Signaling-Pathways.

    In der Bolero-3-Studie konnte die Zugabe von Everolimus bei Trastuzumabresistenten Patientinnen das progressionsfreie Überleben verlängern.

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  • EHA 2013: Highlights zur Stammzelltransplantation

    Themen zur Stammzelltransplantation am EHA-Kongress waren neue Biomarker zur Prädiktion, Diagnose und Prognose der GVHD. Mit besseren Vorhersageparametern könnten Präventivmaßnahmen zur Senkung der GVHD-assoziierten Mortalität bei Hochrisikopatienten entwickelt werden.

    Bei jüngeren Patienten mit peripherem T-Zell-Lymphom konnte eine konsolidierende Stammzelltransplantation das krankheitsfreie Überleben verlängern.

    Die Transplantation von Nabelschnurblut war bei Patienten mit myelodysplastischem Syndrom schlechter (5-Jahres-Überleben) als die Knochenmarktransplantation eines unverwandten Spenders.

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  • EHA 2013: Neue Strategien bei chronischer myeloischer Leukämie

    Die therapeutischen Erfolge der Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) der 1. und 2. Generation bei CML werden de facto durch das Absinken der BCR-ABL-Transkripte widergespiegelt. Wird eine rasche und tiefe (MR4; MR4,5) molekulare Remission erreicht, und hält diese mindestens 2 Jahre an, besteht die Möglichkeit, die Therapie komplett abzusetzen. Diese neue Strategie wird derzeit in Studien geprüft.

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  • EHA 2013: Das multiple Myelom: optimierte Therapie für eine heterogene Erkrankung

    Der ältere Myelompatient sollte entsprechend dem Performance-Status behandelt werden.

    Im relapsierten Krankheitssetting muss zwischen klinisch-manifester und biochemischer/asymptomatischer Krankheitsprogression unterschieden werden.

    Eine Wiederbehandlung mit neuen Substanzen ist möglich und sinnvoll.

    Erhaltungstherapien mit Bortezomib sind effektiv und unbedenklich hinsichtlich sekundärer Neoplasien.

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  • EHA 2013: CLL: Neue Therapieoptionen für ältere Patienten

    Highlights am diesjährigen EHA bei CLL

    Präsentation eines neuen Prognoseindex, der an Patienten der deutschen CLL-Studiengruppe entwickelt wurde.

    Präsentation der CLL11-Studie bei älteren Patienten mit Komorbiditäten: Gegenüber einer Monotherapie mit Chlorambucil konnte sowohl die Zugabe von Rituximab als auch die Zugabe des neuen CD20-Antikörpers Obinutuzumab Ansprechraten und progressionsfreies Überleben verbessern.

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  • Highlights vom 15. Weltkongress für gastrointestinale Tumoren

    WCGIC 2013

    In unterschiedlichen Studienphasen wurden neue Substanzen diskutiert: beim Pankreaskarzinom nab-Paclitaxel, beim Magenkarzinom der VEGF-Rezeptor-2-Antikörper Ramucirumab oder beim Kolorektalkarzinom ein Toll-like-Rezeptor-Agonist zur Remissionsstabilisierung.

    Die NRAS-Mutation erweist sich beim Kolorektalkarzinom als negativ prädiktiver Marker (Studien PEAK und PRIME mit Panitumumab)

    Eine prospektive Studie zur Prävention der oxaliplatinassoziierten Neurotoxizität mit Kalzium und Magnesium zeigte keine Wirkung; Infusionen vor und nach Oxaliplatin-Gabe scheinen damit entbehrlich

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Palliativmedizin

Panorama

  • Gesamt-RAS-Mutationstestung als neuer Standard

    Im Rahmen des mCRC-Managements ist zur Feststellung der Indikation für eine Anti-EGFR-Therapie bisher nur die KRAS-Mutationstestung am Exon 2 etabliert.

    Laut neuer Zulassung ist nunmehr die RAS-Analyse, welche sich auf die Exons 2, 3 und 4 von KRAS sowie NRAS erstreckt, die Voraussetzung für die Initiierung einer Behandlung mit Panitumumab.

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Personalisierte Medizin

  • Personalisierte Medizin am Beispiel Bronchialkarzinom: „Proof of principle“-Shift

    In spezialisierten Zentren findet derzeit ein „Proof of principle“-Shift statt. Mit Hilfe neuer Mulitplex-Sequenzierstrategien („next generation sequencing“) können zunehmend auch in der klinischen Routine Patienten mit neuen Treibermutationen identifiziert werden, die in frühen „Proof of concept“-Studien auf die Möglichkeit einer therapeutischen Intervention geprüft werden.

    Stop-and-go-Entscheidungen für eine neue Substanz sollen bereits an wenigen Patienten getroffen werden, was Zeit, Geld und große Studien mit ungewissem Ausgang spart.

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Translationelle Onkologie

  • Vom Signal zur Therapie: Transkriptom-Programme als Treiber HER2-positiver Mammakarzinome

    Ende 2012 hat das Cancer Genome Atlas Network seine Arbeiten zur genetischen Entschlüsselung von Mammakarzinomen publiziert und dadurch einen weiteren Einblick in die Hetero­genität des Mammakarzinoms ermöglicht.

    Die Exom-Sequenzierung von 510 Tumoren ergab insgesamt 30.626 somatische Mutationen. Es wurden neue und subtypenspezifische Mutationen gefunden. Die höchste Mutationsrate hatten Karzinome aus der „Basal-like“- und HER2-Gruppe.

    Bei den klinisch HER2-positiv charakterisierten Tumoren können zumindest zwei unterschied­liche Typen differenziert werden: der „HER2-enriched mRNA-Subtyp“ und der „luminale mRNA-Subtyp“, die sich durch unterschiedliche Genexpression auszeichnen. Der „HER2-enriched mRNA-Subtyp“ zeigte die höchste Mutationsrate, darunter auch Mutationen, die sich für neue Therapien als Target anbieten (z. B. FGFR, EGFR, CDK4 und Cyclin D1).

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