Nachbeobachtung der Patienten ­und CAR-T-Zell-Register

Bei der Immuntherapie mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T-Zellen) kommen gentechnologisch veränderte T-Lymphozyten mit synthetischen tumorantigen-spezifischen Rezeptoren zur Anwendung. In klinischen Studien wurde bei bis zu 90 % der Patienten mit akuten B-lymphoblastischen Leukämien (B-ALL) ein Ansprechen erzielt, jedoch auch schwere Nebenwirkungen wie Zytokin-Freisetzungssyndrom, lebensbedrohliche neurologische Manifestationen und B-Zell-Aplasie beobachtet. Als risikominimierende Maßnahmen in der Verabreichung von CAR-T-Zellen sind die Anwendung der zellulären Immuntherapie in spezialisierten Zentren mit qualifiziertem Personal und entsprechender Infrastruktur, die Implementierung von Standards zur Vermeidung und Therapie von Nebenwirkungen und die Langzeitnachsorge dieser Patienten anzusehen.

Voraussetzungen für die ambulante Nachsorge

So wurde von österreichischen Experten der CAR-T-Zell-Plattform definiert, dass zur ambulanten Nachsorge ein Arzt aus dem CAR-T-Zell-Zentrum jederzeit zur Verfügung stehen muss und diese Versorgung in solchen Räumlichkeiten erfolgen muss, wie sie für die ambulante Betreuung immunsupprimierter Patienten vorgesehen ist. Die räumliche Ausstattung muss es ermöglichen, Patienten mit übertragbaren Infektionen getrennt zu untersuchen und zu behandeln. Für die Therapie mit Infusionen und die Transfusion von Blutprodukten muss eine geeignete Infrastruktur zur Verfügung stehen. Weiters sollte ein Arzt aus dem CAR-T-Zell-Zentrum jederzeit zur Verfügung stehen, der die Patienten gemäß der CAR-T-Zell-Plattform definierten Leitlinien im Follow-up medizinisch betreut und berät. Dies inkludiert auch die Prophylaxe und Therapie von möglichen Langzeitnebenwirkungen wie Hypogammaglobulinämie, opportunistischen Infektionen, persistierenden Zytopenien und neurologischen Toxizitäten.

B-Zell-Aplasie und Zytopenien als Langzeitnebenwirkungen

In den klinischen Studien wurden prolongierte Zytopenien nach CD19-CAR-T-Zelltherapie mit assoziierten späten infektiösen Komplikationen einschließlich Encephalitis und systemischer Mykose berichtet. In der ELIANA-Studie hatten 53 % aller Patienten eine Grad-3- oder -4-Neutropenie, die länger als 28 Tage nach Therapie anhielt und das Infektionsrisiko erhöhen kann. Da die Patienten innerhalb der ersten 3 Wochen nach Therapie bzw. bis zur Resolution des Zytokin-Freisetzungssyndroms keine Zytokine erhalten sollen, kann ihre Myelopoese in dieser Zeit auch nicht stimuliert werden. Bei prolongierter Neutropenie könnte das jedoch zu einem späteren Zeitpunkt erfolgen.
Die derzeit in der Klinik zur Verfügung stehenden CAR-T-Zell-Produkte sind gegen das B-Zell-Oberflächenprotein CD19 gerichtet, wodurch nicht nur CD19-exprimierende Leukämie- und Lymphomzellen, sondern auch gesunde, funktionstüchtige CD19-positive B-Lymphozyten attackiert und im Organismus der Patienten eradiziert werden. Als Folge dieser B-Zell-Depletion tritt eine Beeinträch­tigung der humoralen Immunität mit Hypogammaglobulinämien auf. Diese hält in der Regel für den gesamten Zeitraum der CAR-T-Zell-Persistenz in vivo an und ist indirekter Ausdruck der kontinuier­lichen Wirksamkeit dieser zellulären Immuntherapie. So berichteten Maude und Kollegen rezent, dass 83 % ihrer Patienten 6 Monate nach CAR-T-Zell-Therapie eine persistierende B-Zell-Aplasie hatten und die meisten dieser Kinder und jungen Erwachsenen einen Immunglobulinersatz ähnlich der Patienten mit angeborener Agammaglobulinämie erhielten (Maude SL et al., NEJM 2018). Ob dies bei erwachsenen Patienten erforderlich ist, die ein größeres Repertoire an durch CD19-negativen Plasmazellen produzierten Antikörpern haben können, ist derzeit noch unklar. Prospektive Daten zum Immunglobulinersatz nach CD19-CAR-T-Zelltherapie liegen derzeit noch nicht vor. Da jedoch die schwere Hypogammaglobulinämie das Risiko für Infektionen v. a. des Respirationstrakts mit Streptococcus pneumoniae und Hämophilus influenzae Typ B erhöht, sollte bei Patienten nach CAR-T-Zelltherapie häufig der Serum-IgG-Spiegel bestimmt werden und intravenöse Immunglobuline verabreicht werden, um den IgG-Wert über 400 mg/dl zu halten, bis Langzeitergebnisse in Hinblick auf Hypogammaglobulinämie und das Auftreten von Infektionen vorliegen. Patienten mit mehr als 6-monatiger ­B-Zell-Aplasie können Immunglobuline auch im häuslichen Bereich subkutan erhalten, wodurch höhere konstante IgG-Spiegel erzielt werden können. Auch zu den zu verabreichenden Dosen gibt es derzeit keine verlässlichen Daten, sodass jedes Zentrum nach seinen etablierten Standards vorgehen sollte. Erst durch längere Nachbeobachtung werden wir mehr zu den Langzeitauswirkungen der B-Zell-Aplasie bei Kindern und Erwachsenen wissen.

Infektionen als Langzeitnebenwirkungen

Patienten, die eine CD19-CAR-T-Zelltherapie erhalten, haben aufgrund ihrer malignen Grunderkrankung, vorangegangener Chemotherapien, des Auftretens eines Zytokin-Freisetzungssyndroms, prolongierter Zytopenien sowie B-Zell-Aplasien mit assoziierter Hypogammaglobulinämie ein erhöhtes Infektionsrisiko. Deshalb werden auch antimikrobielle und antivirale Prophylaxen für zumindest 3 Monate nach CD19-CAR-T-Zelltherapie empfohlen (Kansagra AJ et al., BMT 2019). Trotz dieser Prophylaxen wurden bei etwa 20–45 % aller mit CAR-T-Zellen therapierten Patienten ­innerhalb des ersten Monats Infektionen berichtet, wobei in etwa die Hälfte als Grad-3- und ­-4-Infektionen anzusehen waren. Am häufigsten traten bakterielle und virale Infektionen auf, gelegentlich jedoch auch invasive Pilzinfektionen. Die Reaktivierung latenter DNA-Viren wie Zytomegalievirus, Epstein-Barr-­Virus oder BK-Polyomavirus wurde nicht sehr häufig berichtet, es wurden jedoch auch dies­bezüglich keine prospektiven Screening-Studien publiziert.
Aufgrund der kurzen Nachbeobachtungszeiten aller publizierten CAR-T-Zell-Studien ist derzeit noch unklar, ob diese Patienten über einen längeren Zeitraum infektionsgefährdet sind bzw. wie lange diese Gefährdung anhält. Die wenigen zur Verfügung stehenden Daten lassen auf eine niedrige Inzidenz an Spätinfektionen v. a. durch respiratorische Viren mit mildem Verlauf schließen. Es sollten die Patienten in der Nachsorge jedoch über potentiell erhöhte Infektionsrisiken informiert und entsprechend geschult werden. Auch sind bei klinischem Verdacht auf das Vorliegen einer Infektion entsprechende diagnostische und therapeutische Maßnahmen umgehend in die Wege zu leiten. Dieses Vorgehen wird umso wichtiger, wenn auch bei Patienten mit chronischen Infektionen wie Hepatitis B CD19-CAR-T-Zelltherapien durchgeführt werden, da diese eine virale Reaktivierung entwickeln könnten. Aufgrund der fehlenden Daten kann allerdings eine antivirale Prophylaxe nicht empfohlen werden. Je nach publizierten Langzeitdaten könnte es künftig auch Empfehlungen für längerdauernde antimikro­bielle und antivirale Prophylaxen geben, wie sie derzeit bei der Anwendung neuer Immuntherapeutika auch bis zu 18 Monate nach Therapieende noch empfohlen werden.
Derzeit liegen noch keine Daten zur Durchführung von Vakzinierungen nach CAR-T-Zelltherapie vor. Viele Zentren warten damit bis zur Resolution der ­B-Zell-Aplasie und halten sich im Anschluss daran an die Impfempfehlungen nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (Carpenter PA et al., Blood 2016).

Andere Langzeitnebenwirkungen

Die akute Neurotoxizität mit klinischen Symptomen wie Verwirrung, Delirium, Aphasie, Krampfanfällen und Hirnödem, die unter dem Sammelbegriff Immun-­Effektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICAN) in der Literatur zusammengefasst wird, ist eine schwerwiegende bekannte Nebenwirkung der CAR-T-Zelltherapie, die bei den meisten Patienten reversibel zu sein scheint. Es liegen jedoch noch keine Daten zu den Spätfolgen dieser neurologischen Toxizitäten vor. Daher sollten alle Patienten, die ein ICAN nach CAR-T-Zelltherapie entwickeln, sehr sorgfältig mittels Anamnese und neurologischer Untersuchungen nachbeobachtet werden. Auch sollten neurokognitive Tests bei kognitiver Beeinträchtigung veranlasst werden.
Bisher gibt es keine Berichte zu Auto­immunerkrankungen als Langzeitfolgen einer CAR-T-Zelltherapie. Auch wurde in zahlreichen klinischen Studien kein Hinweis für eine insertionale Mutagenese bei T-Zellen nach der Verwendung gamma-retroviraler und lentiviraler Vektoren gesehen. Auch wenn das Risiko dafür nach derzeitigem Wissensstand als gering anzusehen ist, sollten alle Patienten nach CAR-T-Zelltherapie in Hinblick auf das Auftreten von Sekundärmalignomen kontrolliert werden. Aus diesen Gründen verlangt die European Medicines Agency (EMA) auch die Langzeitnachbeobachtung aller Patienten nach CAR-T-Zelltherapie und werden diese ­Daten in einem CAR-T-Zell-Register gesammelt.

CAR-T-Zell-Register

Um potenzielle Langzeiteffekte zu untersuchen, ist die Aufnahme von mit CAR-T-Zellen behandelten Patienten in Register sinnvoll und auch den pharmazeutischen Unternehmen von den Gesundheitsbehörden vorgeschrieben. In Europa werden alle Daten über ein Register der European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) gesammelt. Die Strukturqualitätskriterien der österreichischen CAR-T-Zell-Plattform sehen vor, dass alle CAR-T-Zell-Zentren die personellen und strukturellen Voraussetzungen für den Anschluss an die Registermodule für CAR-T-Zellen im Österreichischen Stammzelltransplantationsregister (ASCTR) oder im Register der EBMT haben und die zeitnahe Dokumentation gewährleisten müssen. Die Finanzierung der Dokumentation der patientenrelevanten Daten und Nebenwirkungen sollte über die Hersteller der CAR-T-Zell-Produkte erfolgen.

Resümee

CAR-T-Zellen stellen eine potentiell ­kurative zelluläre Immuntherapie für Patienten mit rezidivierter/refraktärer ­B-ALL und diffus großzelligem B-Zell-Lymphom dar. Diese innovative personalisierte Immuntherapie, die bisher weitgehend in klinischen Studien durchgeführt wurde, macht eine Langzeitnachbeobachtung in Hinblick auf spät auftretende Toxizitäten und immunologische Regeneration sowie Persistenz des klinischen Ansprechens erforderlich. CAR-T-Zell-Register mit großen Patientenzahlen werden uns künftig diese wichtigen Informationen zur Verfügung stellen.

AutorIn: Univ.-Prof. Dr. Hildegard T. Greinix

Klinische Abteilung für Hämatologie, Medizinische Universität Graz


SO 06|2019

Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Matthias Preusser, Univ.-Prof. Dr. Markus Raderer
Publikationsdatum: 2019-11-15