Radiojod beim differenzierten Schilddrüsen­karzinom: Indikationsstellung im Spannungsfeld zwischen Evidenz und personalisierter Medizin

Hintergrund

Schilddrüsenkarzinome sind die häufigsten endokrinen Karzinome, weisen jedoch eine insgesamt geringe Inzidenz auf. Besondere mediale und medizi­nische Aufmerksamkeit erlangen sie­wegen der Rolle der Schilddrüse als ­Indexorgan für die Manifestation von strahleninduzierten Karzinomen nach Kernkraftunfällen mit Freisetzung radioaktiver Nuklide. Mehr als 90 % aller differenzierten Schilddrüsenkarzinome lassen sich mit einem multimodalen und multidisziplinären Therapie­­­­konze­pt kurativ behandeln.

Das multimodale Behandlungskonzept des histologisch gesicherten, differen­zierten Schilddrüsenkarzinoms ist weit­gehend unabhängig vom histologischen Typ oder von der Tumorgröße und um­fasst in Österreich wie auch in vielen anderen Ländern folgende Schritte:

1. die totale Thyreoidektomie sowie eine diagnostische Lymphadenektomie im Primäreingriff. Ist die diagnostische Lymphadenektomie positiv, wird auf der befallenen Seite eine funktionelle Halsdissektion angeschlossen. Positive Lymphknoten supraklavikulär sind ein Hinweis auf eine Metastasie­rung ins obere Mediastinum und zwingen zur transzervikalen oder transsternalen Mediastinaldissektion.
2. die Radiojodablation von residuellem Schilddrüsen(tumor)gewebe und
3. Schilddrüsenhormon-Substitutionsthe­rapie mit meist temporärer (1–5 Jahre) TSH-suppressiver Dosierung.

Der Einsatz von Radiojod als Bestand-teil des multimodalen Behandlungs-konzeptes von differenzierten Schild-drüsenkarzinomen ist seit Jahren fest in internationalen Leitlinien verankert (American Thyroid Association – ATA, Deutsche Gesellschaft für Nuklearme­dizin – DGN, European Association ­of Nuclear Medicine – EANM, Italian Consensus). Die Anwendung von Radiojod kann in der Terminologie der Indikationsstellung entsprechend als Radiojodab­lation oder Radiojodtherapie im engeren Sinne erfolgen. Bei der Radiojodablation liegt in den meisten Fällen ein Zustand der Tumorfreiheit (R0 und falls klinisch präope­rativ erfasst Metastasen-Resektion) vor. Die Anwendung von Radiojod zielt primär auf die Entfernung von residu­ellem, benignem Schilddrüsengewebe ab, um in der Nachsorge das Monitoring mit dem Tumormarker Thyreoglobulin zu ermöglichen, dessen Sensitivität und Spezifität für ein Rezidiv nach erfolg­reicher Ablation (mit der Ausnahme ­weniger Einzelfälle: erhöhte Thyreo­globulin-AK oder Thyreoglobulin-negative Karzinome) sehr hoch ist. Liegen klinische Hinweise auf eine persistierende oder metastasierende Tumor­erkrankung vor, ist die Bezeichnung Radiojodtherapie treffend, da sich die Anwendung von Radiojod primär auf die Zerstörung von Tumorzellen richtet.

Radioablation

Die 2016 publizierten Richtlinien der ATA kategorisieren Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom hinsichtlich der Prognose/des lebenslangen Rezidivrisikos auf Basis klinischer (Alter), histopathologischer (TNM) und genetischer (BRAFV600E-Mutation und TERT-Mutation) Merkmale und Parameter in drei Gruppen: (very) low-risk (< 5 %), intermediate-risk (5–30 %) und high-risk (> 30 %). Die Wertigkeit der Radio­jodablation in der low-risk-Gruppe wird von interna­tionalen Fachgesellschaften unterschiedlich bewertet und auch im Kontext der in anderen Ländern häufigen Abweichung von dem oben genannten Behandlungskonzept hinsichtlich der chirurgischen Radikalität (Lobektomie statt Thyreoidektomie) gesehen. Als ­Behandlungsstandard können in Österreich jedoch weiterhin die S-3-Empfehlungen der DGN und der EANM ange­sehen werden.

• Internationaler und interdisziplinärer Konsens besteht im Verzicht auf die Radiojodablation bei unifokalem, papillärem Mikrokarzinom.
• Dagegen wird bei multifokalen, insbesondere beidseitigen Formen in Österreich, Deutschland und von der Europäischen Fachgesellschaft für Nuklearmedizin und molekulare Bildgebung die Anwendung der Radiojodablation empfohlen, da der Anteil an Patienten mit Lymphknotenmetastasen und die Rezidivrate höher sind. Besonders ausgeprägt ist dieser Trend bei multifokalen, papillären Mikrokarzinomen mit kapselüberschreitendem Wachstum. Das molekularpathologische Profil dieser Karzinome zeigt häufig BRAFV600E- und TERT-Mutationen.
• Die Anwendung der Radiojodablation ist auf Basis der EANM, DGN und österreichischer Empfehlungen für Patienten in Stadien (pT1b > 10 mm, pT2 10–40 mm) ohne Lymphknoten- (LK)befall (N0) und klinischem oder radiologischem Hinweis auf Meta-stasen (M0) indiziert. Dies begründet sich mit dem niedrigen, aber noch immer fassbaren Rezidivrisiko in der low-risk-Gruppe (2–7 %) und der verringerten Mortalität in retrospek­tiven Kohortenstudien (SEER-Register). Die Durchführung der Radiojodabla­tion unter exogener Stimulation mit rhTSH verbessert die Lebensqualität der Patienten signifikant und reduziert die Strahlenbelastung infolge der geänderten Radiojodkinetik. Aus zwei multizentrischen, randomisierten Studien besteht die Evidenz, dass die Radiojodablation bei niedrigem, postoperativem Thyreoglobulin (< 2 ng/dl) mit niedrigen Aktivitäten (1.110 MBq Jod-131) unter Stimu-lation mit rekombinantem humanem TSH (rhTSH) gleichwertig gegenüber der Verwendung höherer Aktivitäten (3.700 MBq) ist.^{1, 2}
• Das Konzept der dynamischen Risikostratifizierung beschreibt die Veränderung des Rezidivrisikos eines Patienten nach Standardtherapie anhand biochemischer (Thyreo­­­globulin) und struktureller Parameter vorzugsweise unter Verwendung bildgebender Verfahren.³ Dieses Konzept berücksichtigt somit Tumorausgangsstadium, chirurgisches Ergebnis und das Ansprechen auf die Radiojodablation anhand des biochemischen Parameters Thyreoglobulin und des strukturellen Nachweises von (Tumor)Gewebe. Liegt eine komplette, also bioche­mische und strukturelle Remission vor, so ist die Langzeitprognose des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms unabhängig vom Tumorausgangs­stadium ausgezeichnet.

Das Konzept der dynamischen Risiko-stratifizierung ist nach kompletter Thyreoidektomie und anschließender Radiojodtherapie am zuverlässigsten einsetzbar und bewertbar. Es ermöglicht, dem Patienten den Behandlungserfolg einfach anhand des Thyreoglobulinverlaufes und der Ergebnisse bildgebender Verfahren (Szintigrafie, Sonografie) zu vermitteln und notwendige Kontroll-/Nachsorge-untersuchungen zu vereinfachen – in den meisten Fällen reichen Ultraschall- und Thyreoglobulin-Bestimmung – und in längeren (1-Jahres-)Intervallen vorzunehmen.

Kriterien zur personalisierten Entscheidungsfindung:

• Die Mehrzahl der Richtlinien (ATA, ETA, italienischer Consensus⁴) ermöglicht einen höheren Individualisierungsgrad der verschiedenen Therapiemodalitäten (chirurgische Therapie, Radiojodablation, Suppressionstherapie) in Abhängigkeit vom Risikoprofil der Patienten, im Wesentlichen durch den histopatho-logischen Befund und molekular-pathologische Marker. Dies betrifft insbesondere den Nachweis einer BRAFV600E- und/oder TERT-­Pro-moter-Mutation. In naher Zukunft ­­ist wegen der potenziellen therapeutischen Optionen auch die NTRK-Genfusionsanalyse von Relevanz.
• Die Vereinfachung der Tumornach-sorge und die bei niedrigen Radio­jodaktivitäten fehlenden Nebenwir-kungen (Speicheldrüsendysfunktion) sowie das bei wiederholter Anwendung hoher Aktivitäten minimal erhöhte Risiko für Sekundärtumoren sprechen für die Radiojodablation.
• Bei Vorliegen eines Karzinom-Zufallsbefundes ist mit dem Patienten die Indikation zur Restthyreoidektomie zu klären. Trifft der Patient die Entscheidung gegen eine Hemithy-reoidektomie und, bei Vorliegen eines Restvolumens von größer 5 ml, auch gegen eine Radiojodtherapie, so kann
  dieses Vorgehen vertreten werden, da auch in Fällen eines Rezidivs die sehr gute Prognose bestehen bleibt.

Wirksamkeit der Radiojodtherapie bei klinisch manifester Metastasierung

Der hohe Stellenwert der Radiojod­therapie in der Behandlung klinischmanifester lokoregionärer oder fernmetastasierter Tumorerkrankungen ist un­bestritten.5 Die beiden häufigsten Formen des Schilddrüsenkarzinoms, das papilläre und das follikuläre Karzinom, unterscheiden sich klinisch wesentlich in ­ihrem Metastasierungsmuster. Dieses ist bei papillären Karzinomen primär lymphogen, während bei follikulären Karzinomen gelegentlich bereits initial Organmetastasen auftreten, eine lymphogene Metastasierung hingegen untypisch ist. Die sehr gute Prognose beider histologischer Formen des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms – auch im Stadium der lymphogenen oder Organ-Fernmetastasierung – ist wesentlich durch die tumorbiologischen Eigenschaften mit einer zumindest partiell erhaltenen Funktion des Natrium-Jodid-Symporters bedingt.

• Die ausgezeichnete Prognose für Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom lässt sich an einer 5-Jahres-Überlebensrate von > 97 % darstellen.
• Bei Kindern und Jugendlichen ist die Rate an Lymphknotenmetastasen (40–50 %), Fernmetastasen (20–30 %) und Multifokalität (bis zu 40 %) hoch. Ihre Prognose bleibt auch beim Vorliegen von Metastasen grundsätzlich sehr gut.
• Bei Erwachsenen treten selten lokoregionäre Rezidive auf, die primär chirurgisch behandelt werden. Mit einer Inzidenz von etwa 10 % (innerhalb von zehn Jahren) kommt es zum Auftreten von mediastinalen oder supraklavikulären Lymphknotenmetastasen oder Fernmetastasen in der Lunge (papilläre und follikuläre Karzinome) oder ossär (in erster Linie follikuläre Karzinome), während zerebrale, hepatale oder andere Metastasen sehr selten sind. Sobald beim Erwachsenen Fernmetastasen auftreten, sinkt die 10-Jahres-Über-lebensrate auf 40 %.⁵
• Die Behandlungsstrategien für diese fortgeschrittenen Tumorstadien beinhalten den (wiederholten) Einsatz der Radiojodtherapie, solange die Tumorzellen die Fähigkeit zur Radiojodaufnahme zeigen und kein weiterer Progress trotz Radiojod-therapie vorliegt. Langzeitstudien haben die Wirksamkeit dieser Therapiestrategie hinsichtlich des Gesamtüberlebens verdeutlicht.
• Viele experimentelle und klinische Studien belegen, dass für die Therapie von Metastasen höhere Aktivitäten des Radionuklids angewendet werden müssen, um die zytotoxische Wirkung zu entfalten. Dosimetrische Konzepte versuchen, die für einen Behandlungserfolg erforderlichen Aktivitätsmengen/Tumordosen zu quantifizieren, obgleich sich weiterhin empirische Ansätze in der Therapie bewähren.
• Die Verringerung oder der Verlust der Radiojodaufnahme wird mit der verminderten Expression des Natriumjodid-Symporters, des aktiven Transportproteins für die intrazelluläre Jodaufnahme, erklärt. In diesen Fällen nimmt die Wirkung der Radiojodtherapie ab, was an einem fehlenden bildgebenden (strukturellen) oder biochemischen Ansprechen (definiert als Abfall des Tumormarkers Thyreoglobulin um weniger als 30 %) erkennbar ist. Im Vergleich zu Radiojod-positiven Schilddrüsenkarzinomen weisen Radiojod-negative, wenig differenzierte Schilddrüsen­karzinome eine wesentlich schlechtere Prognose auf. Allerdings bestehen auch in dieser Subgruppe große Unterschiede im biologischen Verhalten der Tumoren, die im Stadium der Fernmetastasierung ohne therapeutische Maßnahme einerseits jahrelange stabile Verläufe oder andererseits aber auch eine rasche klinische Progredienz innerhalb von Monaten aufweisen können.
• Als geeignetes Verfahren für den Nachweis von Metastasen wird beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom die posttherapeutische Jodszintigrafie und bei negativem Ergebnis, jedoch positivem Tumormarker Thyreoglo-bulin, steigenden Thyreoglobulin-Antikörperspiegeln oder im Falle der klinischen Progredienz, die Fluor-Deoxy-Glukose (FDG)-PET/CT eingesetzt.

Resümee

• Mehr als 95 % aller differenzierten Schilddrüsenkarzinome lassen sich mit einem multimodalen und multidiszi-plinären Therapiekonzept kurativ be-handeln. Ein derartiges Konzept besteht in Österreich weiterhin vorzugsweise aus Thyreoidektomie, in vielen Fällen mit zentraler Halsdissektion, Radiojodab­lationstherapie von residuellem Schild-drüsen(tumor)gewebe und Schilddrüsenhormon-Substitutionstherapie in zeitlich limitierter, TSH-suppressiver Dosierung.
• Bei low-risk-Konstellation (pT1–pT2, N0, M0, histologisch papilläres oder gut differenziertes follikuläres Karzinom) und niedrigem postoperativem Thyreoglobulin (< 2 ng/dl) sollte die Radiojodablation mit niedriger Aktivität unter rhTSH erfolgen
• Bei höherem Rezidivrisiko (> pT2, N1a/b – insbesondere falls > 5 LK oder ein LK > 3 cm, histologisch beim papillären Karzinom u. a. die diffus sklerosierende, kolumnäre oder groß­zellige Variante, beim follikulären Karzinom die grob-invasive Form und insuläre, solide oder trabekuläre Tumor­varianten), TERT- (und BRAFV600E-)Mutation ist die Aktivität zur Radiojodablation höher anzusetzen.
• Bei persistierender oder rekurrenter Tumorerkrankung ist, ggf. unter Berücksichtigung dosimetrischer Konzepte, die Anwendung hoher Aktivitäten (> 3.700 MBq) der Radiojodtherapie obligat, um eine zytotoxische Wirkung zu erreichen. Bei (Fern)Metastasen können serielle Radiojodtherapien gerade bei jüngeren Patienten zu klinischen Erfolgen bis zur kompletten Remission führen. Der Zustand des strukturell und/oder biochemisch fehlenden Ansprechens auf eine Radiojodtherapie wird als Radiojod-refraktärer Zustand be­zeichnet, in dem der Einsatz anderer Therapiemodalitäten gerechtfertigt sein kann, wobei die Indikation und der Zeitpunkt zur Systemtherapie in einem interdisziplinären Tumorboard festzulegen sind.