Früh an seltene Erkrankungen denken

In Österreich sind etwa 75 Patient:innen an einer hereditären Transthyretin-Amyloidose (ATTRv) und ca. 25 Patient:innen an einem Morbus Pompe erkrankt. Obwohl beide Erkrankungen sehr selten sind, ist deren frühe Diagnose aufgrund neuer, den Krankheitsverlauf modifizierender Therapien von entscheidender Bedeutung.

Hereditäre Transthyretin-Amyloidose

Die ATTRv ist eine autosomal-dominant vererbte Multisystemerkrankung durch pathogene Varianten im TTR-Gen mit Ablagerung fehlgefalteter Transthyretin-Amyloidfibrillen vor allem in peripheren Nerven, Myokard und Gastrointestinaltrakt (Tab.).

Tab.: Wichtigste Merkmale beider Erkrankungen

Symptome und Klinik

Klinisch reicht das Spektrum von einer längenabhängigen, häufig initial Small-Fiber-betonten sensomotorischen Polyneuropathie mit autonomer Beteiligung bis zur hypertrophen Kardiomyopathie; viele Patient:innen zeigen Mischbilder. Typische Red Flags sind eine rasch progrediente axonale Polyneuropathie mit Dysautonomie, ein Karpaltunnelsyndrom Jahre vor der Systemmanifestation auftretend, unerklärte Gewichtsabnahme, gastrointestinale Beschwerden, Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion, Leistungsstörungen oder eine Kombination mit spinaler Stenose oder Bizepssehnenruptur und positive Familienanamnese. Unbehandelt führt die Erkrankung in 8–12 Jahren zum Tod.

Diagnose und Therapie

Diagnostisch ist es entscheidend, an eine ATTRv-Polyneuropathie und die oben genannten Red Flags zu denken. Elektroneurografische Untersuchungen, Echokardiografie und Biomarker wie NT-proBNP bestätigen Neuropathie und Kardiomyopathie. Bei Verdacht folgen TTR-Gensequenzierung und bei kardialem Phänotyp die typische Traceraufnahme in der Knochenszintigrafie bei fehlendem Nachweis monoklonaler Proteine. Therapeutisch können TTR-Stabilisatoren und Gene-Silencing-Verfahren die Progression der Neuropathie bremsen bzw. häufig eine funktionelle Stabilisierung erreichen und die Überlebenszeit signifikant verlängern, insbesondere, wenn sie früh im Krankheitsverlauf begonnen werden.

Morbus Pompe

Der Morbus Pompe ist eine autosomal-rezessive lysosomale Speichererkrankung durch Mangel an saurer Alpha-Glukosidase mit Glykogenakkumulation in Skelett- und Atemmuskulatur (Tab.).

Klinisches Bild

In der Erwachsenenmedizin dominiert die Late-Onset-Form mit langsam progredienter proximaler Gliedergürtelschwäche und früher respiratorischer Beteiligung; Belastungsdyspnoe, orthopnoische Beschwerden, Schlafstörungen, Tagesmüdigkeit oder morgendliche Kopfschmerzen können vor einer Muskelschwäche auftreten. Häufig werden die Betroffenen zunächst einer „unklaren Myopathie“ oder Gliedergürteldystrophie zugeordnet. Auffällig sind persistierende HyperCKämie, myopathisches EMG, axiale Muskelschwäche und eine reduzierte Vitalkapazität.

Abklärung und Therapie

Bei unklarer Muskelschwäche oder bei HyperCKämie sollte niederschwellig ein Mb. Pompe abgeklärt werden. Ein praktikabler Screening-Test ist die Messung der GAA-Enzymaktivität aus Trockenblut. Pathologische Befunde müssen unbedingt genetisch bestätigt werden. Je früher die Diagnose gestellt wird, desto eher kann mit einer Enzymersatztherapie mit Second-Generation-Enzymen begonnen werden.

Fazit

Beiden Erkrankungen ist gemein, dass nicht ein einzelner Leitsymptomkomplex, sondern vielmehr das charakteristische klinische Muster wegweisend ist: Eine rasch progrediente Polyneuropathie sollte den Verdacht auf eine hATTR wecken, während die Kombination aus proximaler Myopathie und respiratorischer Insuffizienz an einen Morbus Pompe denken lässt. Für die klinische Praxis bedeutet dies, dass bei entsprechenden Konstellationen auch seltene, jedoch kausal behandelbare Erkrankungen frühzeitig in die differenzialdiagnostische Abklärung einbezogen werden sollten.