Neue innovative Behandlungsoptionen

Die Myasthenia gravis wird heute sowohl ätiologisch als auch hinsichtlich der klinischen Verlaufsformen als sehr heterogene Erkrankung verstanden. Während manche Patient:innen nur milde Symptome zeigen, die in wenigen Einzelfällen im Verlauf auch spontan remittieren können, entwickeln andere eine chronische, therapieresistente Immunerkrankung. Für diese Patient:innen wird von vielen Expert:innen zu Beginn der Erkrankung nach dem Konzept „hit hard and early“ eine hocheffektive Immuntherapie präferiert, um die Chronifizierung des Immunprozesses zu verhindern.

Symptomatik und Pathophysiologie

Leitsymptom der Erkrankung ist die rasche Erschöpfbarkeit der Muskulatur. Initial sind vor allem die Augenmuskeln betroffen, bei der generalisierten Myasthenie zusätzlich die Bulbär-, Extremitäten- oder Atemmuskulatur. Bei unzureichender Behandlung kann es zu einer myasthenen Krise kommen – nach wie vor ein medizinischer Notfall.Im Zentrum der Pathophysiologie der Erkrankung steht eine antikörpervermittelte Störung der neuromuskulären Übertragung: In 85 % der Fälle finden sich Antikörper gegen den Acetylcholinrezeptor (AChR), seltener gegen die muskelspezifische Kinase (MuSK). Bei bis zu 10 % der Patient:innen lässt sich kein Antikörper nachweisen.

Etablierte Therapieoptionen

Thymektomie. Bei Patient:innen, bei denen eine pathogene Rolle des Thymus angenommen werden kann – insbesondere bei früh beginnender Myasthenie mit AChR-Antikörpern – besteht eine klare Indikation zur Thymektomie. Diese wird heute meist minimalinvasiv, überwiegend roboterassistiert, durchgeführt.

Symptomatische Therapie und Glukokortikoide. Nach dem klassischen Therapieschema wird die Behandlung mit einem Acetylcholinesterase-Inhibitor (Pyridostigmin) als rein symptomatische Basistherapie begonnen. Für die meisten Patient:innen ist jedoch eine zusätzliche Immuntherapie notwendig: Anfangs wird meist Kortison in ausreichender Dosierung eingesetzt, das als hocheffektiv gilt. Aufgrund der zahlreichen Nebenwirkungen sollte Kortison langfristig unter die Cushing-Schwelle gesenkt werden – was leider nicht bei allen Patient:innen gelingt. Als steroidsparende Immunsuppressiva haben sich Azathioprin oder Mycophenolatmofetil (u. a.) gut etabliert. Nachteil ist allerdings der langsame Wirkeintritt nach mehreren Monaten oder noch länger.

Rituximab. In den letzten Jahren hat Rituximab als B-Zell-depletierende Therapie an Stellenwert gewonnen. Ursprünglich wurde es vor allem bei therapieresistenten Patient:innen spät im Krankheitsverlauf eingesetzt. Ausgehend von klinischen Erfahrungen aus Skandinavien wird Rituximab aber heute zunehmend früh im Krankheitsverlauf angewandt und gilt besonders bei der MuSK-Antikörper-vermittelten Myasthenia gravis als hocheffektiv.

Immunglobuline und Apherese. Zur Behandlung myasthener Verschlechterungen oder Krisen haben sich intravenöse Immunglobuline beziehungsweise Apheresebehandlungen etabliert. Immunglobuline werden zudem häufig bei schwer betroffenen Patient:innen als chronische Intervalltherapie eingesetzt – mit sehr gutem Erfolg und günstigem Nebenwirkungsprofil.

Neue Therapieoptionen

Dank intensiver Forschungsbemühungen ist es in den letzten Jahren gelungen, neue, sehr innovative und effektive Therapieoptionen zu entwickeln, die in der klinischen Praxis bei Behandlungsresistenz im Rahmen einer Eskalationstherapie eingesetzt werden können.

C5-Inhibitoren. Die Gruppe der C5-Inhibitoren unterbindet die Aktivierung des Komplementsystems, eines wesentlichen Effektormechanismus der AChR-Antikörper-vermittelten Schädigung an der neuromuskulären Endplatte. Aufgrund des erhöhten Risikos für eine Meningokokkeninfektion muss vor Therapiebeginn eine entsprechende Impfung erfolgt sein. Zugelassen sind 2 intravenöse Präparate mit zwei- bzw. achtwöchentlich wiederholter Gabe (Eculizumab und Ravulizumab) sowie ein subkutanes Präparat zur täglichen Injektion (Zilucoplan).

FcRn-Rezeptor-Antagonisten. Die Gruppe der FcRn-Rezeptor-Antagonisten blockiert den Recycling-Mechanismus für IgG-Antikörper und senkt damit auch die pathogenen Myasthenie-Antikörper. Zugelassen sind 3 Biologika, die entweder in mehrwöchigen Zyklen mit individuell unterschiedlichen behandlungsfreien Intervallen dazwischen verabreicht werden (Efgartigimod, Rozanolixizumab) oder als regelmäßige zweiwöchentliche Intervalltherapie (Nipocalimab).Die Ansprechraten unter C5- oder FcRn-Inhibition liegen für das Erreichen einer Minimalantwort bei circa 60–70 %, jedoch deutlich geringer für das Erreichen eines dauerhaften, symptomfreien Zustandes.

CD19-Antikörper und CAR-T-Zell-Therapie. Viel Hoffnung wird derzeit auf die Weiterentwicklung B-Zell-gerichteter Therapieoptionen gelegt. Mit Inebilizumab wurde vor Kurzem ein CD19-Antikörper zur Therapie der Myasthenia gravis zugelassen. Zudem werden aktuell unterschiedlichste CAR-T-Zell-Therapien für die Behandlung der Myasthenia gravis getestet – mit bislang sehr vielversprechenden Ergebnissen aus frühen klinischen Studien.