Lipidtherapie in der Primär- und Sekundärprävention

Ab dem 40. Lebensjahr soll ein Lipidstatus und ein kardiovaskuläres Risikoscreening durchgeführt werden. Bei Verdacht auf Diabetes mellitus oder familiäre Hypercholesterinämie schon früher. Ein Lipidstatus besteht aus Gesamtcholesterin, Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C), High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C) und Triglyzeriden (TG). Die Patienten müssen bei der Blutabnahme nicht mehr nüchtern sein. Nur bei sehr hohen TG soll eine Nüchtern-Blutabnahme durchgeführt werden.

Risikostratifizierung

Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung in der Anamnese oder signifikanten Plaques im Carotis-Duplex oder im Koronar-CT sowie der Großteil der Diabetiker oder Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz haben ein hohes oder sehr hohes kardiovaskuläres Risiko (Tab. 1). Bei allen anderen Personen sollen die Risikofaktoren Rauchen, Hypertonie (RR > 140/90 mmHg oder Medikation), positive Familienanamnese (männliche erstgradige Verwandte < 55 Jahre; weibliche erstgradige Verwandte < 65 Jahre) und Alter (Männer > 45 Jahre; Frauen > 55 Jahre) erhoben werden. Falls zwei oder mehr Faktoren positiv sind, soll das individuelle Risiko mithilfe der SCORE-Tabellen bestimmt oder errechnet werden.

Zielwerte

Bei den Zielwerten sind primär das LDL-C (Tab. 1) und bei TG > 200 mg/dl das Apo-B oder das Non-HDL-C (Gesamtcholesterin minus HDL-C) wichtig. Der Zielwert des Non-HDL-C liegt immer 30 mg/dl über dem Zielwert für das LDL-C. Bei allen Hochrisikopatienten muss zusätzlich zu den LDL-C-Zielwerten von 55 mg/dl (sehr hohes Risiko) beziehungsweise 70 mg/dl (hohes Risiko) das LDL-C um zumindest 50 % gesenkt werden. Deshalb muss jeder Hochrisiko-Patient unabhängig von seinem LDL-C zumindest ein Hochdosis-Statin erhalten. HDL-Ratios dürfen nicht mehr zur Risikostratifizierung oder als Therapieziel herangezogen werden.

Therapie

Bei Patienten mit mäßigem oder geringem Risiko sollen primär Diät und körperliche Aktivität empfohlen werden. Falls nach drei Monaten weiterhin die angegebenen Schwellenwerte (Tab. 1) überschritten werden, soll eine medikamentöse Therapie eingeleitet werden. Bei Hochrisikopatienten muss immer unverzüglich mit einer medikamentösen Therapie begonnen werden.

Statine: Statine hemmen die Cholesterinsynthese der Leber. Hochdosis-Statine (Tab. 2) senken den LDL-C-Wert im Mittel um 45–55 % und sind Erstlinientherapie bei Patienten mit hohem oder sehr hohem kardiovaskulärem Risiko. Statine gehören zu den am meisten untersuchten Medikamenten in der kardiovaskulären Medizin. Daten der Cholesterol Treatment Trialists (CTT) zeigen, dass eine Reduktion des LDL-C um 40 mg/dl zu 20 % relativer Reduktion der kardiovaskulären Mortalität führt. Statine erhöhen minimal das Risiko für Diabetes mellitus. Dies beeinflusst jedoch nicht die Nutzen-Risiko-Bewertung bei Personen mit mäßigem oder hohem kardiovaskulärem Risiko, soll jedoch bei geringem kardiovaskulärem Risiko zu einer Nutzen-Risiko-Abwägung führen. Bei 0,5–2 % kommt es zu einem Anstieg der Leberenzyme, weshalb empfohlen wird, die Leber- und Cholesterinwerte 4 bis 8 Wochen nach Beginn einer Statintherapie zu kontrollieren.

Ezetimib ist ein nebenwirkungsarmer Hemmer der Cholesterinresorption in der Darmwand und senkt das LDL-C in der Monotherapie und in Kombination mit Statinen um circa 15–20 %. Bei Patienten mit sehr hohem Risiko und einem Ausgangs-LDL-C > 100 mg/dl soll sofort mit einer Kombinationstherapie aus Hochdosis-Statin und Ezetimib begonnen werden, da nicht zu erwarten ist, dass der Patient mit einer Statin-Monotherapie sicher in den Zielbereich kommen wird.

Die PCSK9-Hemmer Alirocumab und Evolocumab werden alle zwei Wochen subkutan verabreicht, senken das LDL-C um 50–60 %, haben in Studien die Rate von kardiovaskulären Ereignissen reduziert und sind sehr nebenwirkungsarm. In Österreich kann die Erstverordnung von PCSK9-Hemmern nur durch spezialisierte Zentren erfolgen. Derzeit werden diese Medikamente nach akuten kardiovaskulären Ereignissen erstattet, wenn mit der Kombination aus maximal verträglichem Statin und Ezetimib ein LDL-C-Wert von unter 100 mg/dl nicht erreicht wird. Es sollen jedoch alle Patienten mit manifester atherosklerotischer Erkrankung und erhöhtem Risiko (zum Beispiel LDL-C > 70mg/dl unter Kombinationstherapie oder rezidivierende Ereignisse) den PCSK9-Zentren zugewiesen werden.

Fibrate: Bei Hochrisikopatienten mit TG > 200 mg/dl soll versucht werden, mit Statintherapie das Non-HDL-Ziel von 85 mg/dl oder 100 mg/dl zu erreichen. Falls dies nicht gelingt, kann das Statin mit Fenofibrat kombiniert werden. Man soll Fenofibrat nicht mit der höchsten Statindosis (Atorvastatin 80 mg oder Rosuvastatin 40 mg) kombinieren, und die GFR muss > 60 ml/min/1,73 m² sein. Bezafibrat und Gemfibrozil sollen nicht mit Statinen kombiniert werden.

Omega-3-Fettsäuren: Hochdosierte Fischölpräparate (2–4 g/Tag) beeinflussen die TG und vor allem die Very-Low-Densitiy-Lipoprotein-Cholesterin-(VLDL-C-)Konzentrationen. Ob Fisch-ölpräparate kardiovaskuläre Ereignisse reduzieren, ist umstritten. Trotzdem empfehlen die aktuellen ESC/EAS-Leitlinien von 2019 bei TG > 135 mg/dl und hohem bis sehr hohem Risiko eine Therapie mit hochdosierten Omega-3-Fettsäuren.

Die Bempedoinsäure ist als Monopräparat oder in Kombination mit Ezetimib seit kurzem in Österreich erhältlich. Diese neue Substanz ist ein ATP-Citrat-Lyase-Inhibitor, hemmt damit die Cholesterinsynthese einen Schritt oberhalb der Statine und senkt das LDL-C um circa 15–25 % als Monoprärat und um bis zu 38 % in Kombination mit Ezetimib. Im Gegensatz zu Statinen ist Bempedoinsäure ein Prodrug und wird nur in der Leber aktiviert weshalb keine Muskelbeschwerden als Nebenwirkung auftreten.

Spezielle Patientengruppen

Familiäre Hypercholesterinämie: Bei Patienten mit einem LDL-C > 190 mg/dl und positiver Familienanamnese muss unbedingt an eine heterozygote familiäre Hypercholesterinämie (FH) gedacht werden (www.fhscore.eu). Die FH ist die häufigste monogenetische Erbkrankheit (1 : 200–1 : 500), es besteht ein massiv erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, und Studien haben gezeigt, dass trotz Statintherapie im Mittel nur ein Lebensalter von circa 60 Jahren erreicht wird. Patienten mit Verdacht auf FH haben zumindest einen LDL-C-Zielwert von < 70 mg/dl und sollen an spezialisierte Zentren überwiesen werden.

Lipoprotein(a)-Erhöhung: Die Höhe von Lipoprotein(a) ist genetisch determiniert und kann durch Diät oder Statintherapie nicht verändert werden. Lp(a) soll bei allen Patienten zumindest einmal im Leben bestimmt werden. Ein Wert über 50 mg/dl (125 nmol/l) ist mit einer Erhöhung des kardiovaskulären Risikos assoziiert. Ist das Lp(a) mit > 180 mg/dl (430 nmol/l) sehr stark erhöht, sind diese Patienten genau wie Patienten mit FH zu behandeln. Da Lp(a) derzeit noch nicht gesenkt werden kann, sollte bei Patienten mit Lp(a)-Erhöhung versucht werden, das kardiovaskuläre Risiko durch intensive LDL-Senkung zu reduzieren.

Statinunverträglichkeit: Studien haben gezeigt, dass nur 5–10 % der Patienten eine echte Statinunverträglichkeit haben. Ein Absetzen des Statins in der Sekundärprävention ist einer der wichtigsten Risikofaktoren für ein neuerliches kardiovaskuläres Ereignis, weshalb klinisch beobachtet werden soll, ob die Muskelbeschwerden nach Pausierung des Statins wirklich besser werden und nach Therapie mit zumindest einem zweiten Statin neuerlich auftreten. Es ist auch zu empfehlen, Ezetimib mit einer niedrigeren Statindosis oder in Zukunft mit Bempedoinsäure zu kombinieren. Falls in der Sekundärprävention Atorvastatin und Rosuvastatin nicht vertragen werden und das LDL-C trotz Ezetimib höher als 70–100 mg/dl ist, soll der Patient an ein PCSK9-Zentrum überwiesen werden.