Vom Stillstand zum therapeutischen Wendepunkt

Die Friedreich-Ataxie wird autosomal-rezessiv vererbt und betrifft im europäischen Raum etwa eine von 50.000 Personen. Ursächlich ist in rund 96 % der Fälle eine beidseitige GAA-Repeat-Expansion im ersten Intron des FXN-Gens. Gesunde tragen bis zu etwa 33 GAA-Wiederholungen, krankheitsrelevant sind Expansionen ab 66, typischerweise mehrere 100 bis über 1.000. Dabei gilt: Je länger die kürzere der beiden Expansionen, desto früher der Beginn und desto rascher der Verlauf.

Frataxin-Mangel als Ursache

Die Expansion drosselt die Bildung von Frataxin, einem mitochondrialen Protein. Der Mangel führt zu mitochondrialer Dysfunktion, oxidativem Stress und fortschreitendem Zelluntergang. Betroffen sind vor allem die Spinalganglien, die Hinterstränge sowie der spinozerebelläre Trakt, während das Kleinhirn selbst erst spät einen Substanzverlust aufweist. Der hohe Energiebedarf von Myokard und endokrinem Pankreas erklärt deren häufige Mitbeteiligung.

Mehr als eine Gangstörung

Das klinische Bild beginnt oft unspektakulär: Jugendliche oder junge Erwachsene werden zunehmend ungeschickt – das Gangbild wirkt unsicher, beim Turnen und Sport lässt die Koordination nach, die Handschrift wird unleserlich. Die Erstsymptome treten meist vor dem 25. Geburtstag auf. In über 80 % der Fälle steht eine langsam progrediente Gang- und Standunsicherheit mit häufigem Stolpern und Stürzen am Anfang, hinzu kommen Dysarthrie sowie eine Beeinträchtigung von Feinmotorik und Alltagsfunktionen. Oft bestehen bereits früh orthopädische Zeichen, klassischerweise ein Hohlfuß (Pes cavus) oder eine Skoliose, die der Ataxie gelegentlich vorausgehen. Klinisch richtungsweisend ist der frühe Verlust der Muskeleigenreflexe samt gestörter Tiefensensibilität. Prognosebestimmend ist die Herzbeteiligung: Im Verlauf entwickeln etwa 2 Drittel der Betroffenen eine hypertrophe Kardiomyopathie. Kardiale Komplikationen stellen mit rund 60 % die häufigste Todesursache dar. Die kognitiven Fähigkeiten bleiben meist erhalten. Bis zur Diagnose vergehen im Median rund 3 Jahre.

Klinisch erkennen, genetisch sichern

Den Verdacht stützt das klinische Bild, gesichert wird die Diagnose molekulargenetisch durch den Nachweis der GAA-Expansion auf beiden Allelen des FXN-Gens. Eine Besonderheit verdient dabei Beachtung: Rund 4 % der Betroffenen tragen die Expansion nur auf einem Allel und auf dem zweiten eine andere pathogene Variante. Wird trotz passender Klinik nur eine GAA-Verlängerung gefunden, sollte gezielt danach gesucht werden. Das übrige Organspektrum bilden Labor, EKG, Neurografie und Bildgebung ab.

Erstmals krankheitsspezifisch behandeln

Noch immer ruht die Behandlung auf mehreren Säulen: Physio- und Ergotherapie sowie Logopädie erhalten Mobilität, Feinmotorik und Sprechen. Ausgeprägte Fehlstellungen wie Skoliose oder Hohlfuß werden bei Bedarf operativ versorgt, die kardiale Beteiligung wird engmaschig kardiologisch begleitet. Spastik und neuropathische Schmerzen lindert eine gezielte medikamentöse Therapie, bei fokaler Spastik ergänzt durch Botulinumtoxin. Seit 2024 steht mit Omaveloxolon, einem oral verfügbaren Aktivator des Nrf2-Signalweges, in Österreich erstmals eine krankheitsspezifische Therapie zur Verfügung, zugelassen ab 16 Jahren. In der placebokontrollierten Zulassungsstudie verbesserte Omaveloxolon die neurologische Funktion signifikant gegenüber Placebo. Offene Verlängerungsstudien und Vergleiche mit Natural-History-Daten sprechen dafür, dass der krankheitsmodifizierende Effekt über mehrere Jahre anhält. Der Blick nach vorn richtet sich zunehmend auf die Ursache selbst, den Frataxin-Mangel. Am weitesten fortgeschritten ist die Frataxin-Ersatztherapie Nomlabofusp, die nach präklinischer Entwicklung inzwischen die klinische Prüfung erreicht hat. In den USA läuft dazu bereits ein Verfahren zur beschleunigten Zulassung, die Phase-III-Bestätigungsstudie beginnt voraussichtlich noch 2026. Auch der FXN-Gentransfer hat die Klinik erreicht: Über einen viralen Vektor (adenoassoziiertes Virus, AAV) wird eine gesunde Kopie des FXN-Gens eingeschleust. Erste Daten zeigen, dass das kardiale Frataxin unter Therapie steigt, eine Zulassungsstudie läuft. Der Ansatz richtet sich bislang aber vor allem gegen die Kardiomyopathie. Weitere Ansätze wie die gezielte Reaktivierung der FXN-Transkription oder der kombinierte zentrale und systemische Gentransfer stehen in frühen Studien, während sich die Genom-Editierung zur gezielten Entfernung der GAA-Expansion noch in der präklinischen Phase befindet. So zeichnet sich zunehmend ab, dass aus der einst ausschließlich symptomatisch behandelbaren Friedreich-Ataxie eine Erkrankung wird, deren Verlauf gezielt beeinflusst werden kann, mit neuen Therapien, die erstmals direkt an der Ursache ansetzen. Das macht die rechtzeitige Diagnose zur eigentlichen Weichenstellung.