Werden Small Molecules die Biologika ablösen?

Die Behandlung der Psoriasis vulgaris hat in den vergangenen 2 Jahrzehnten durch die Einführung von Biologika eine Revolution erlebt. IL-17-, IL-23- und TNF-α-Inhibitoren haben die therapeutischen Möglichkeiten erheblich erweitert und ermöglichen vielen Patient:innen eine nahezu erscheinungsfreie Haut. Dennoch bleiben Herausforderungen: die Notwendigkeit parenteraler Applikation, hohe Therapiekosten und nachlassende Wirksamkeit bei einigen Patient:innen. Small Molecules, insbesondere selektive Tyrosinkinase-(TYK-)Inhibitoren und orale IL-23-Rezeptor-Blocker, könnten diese Lücke schließen und etablieren sich zunehmend als vielversprechende Alternative.

Neue orale Therapieoptionen bei Psoriasis vulgaris

Während klassische systemische Therapien wie Methotrexat seit Jahrzehnten etabliert sind und der PDE4-Inhibitor Apremilast sowie der TYK2-Inhibitor Deucravacitinib bereits verfügbar sind, repräsentieren die neueren Substanzen Icotrokinra und Zasocitinib die nächste Generation oraler Therapeutika mit verbesserter Wirksamkeit und Selektivität.

Oraler IL-23-Rezeptor-Blocker: Icotrokinra als vielversprechender Kandidat

Icotrokinra repräsentiert einen neuartigen Ansatz in der Psoriasistherapie als oraler selektiver Interleukin-23-Rezeptor-Antagonist. Anders als die injizierbaren IL-23-Inhibitoren, welche die p19-Untereinheit des Zytokins blockieren, bindet Icotrokinra direkt an den IL-23-Rezeptor und verhindert so die Signaltransduktion dieses zentralen proinflammatorischen Mediators. IL-23 spielt eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der Psoriasis, indem es die Differenzierung und Aufrechterhaltung von Th17-Zellen fördert.

In Phase-II- und Phase-III-Studien zeigt Icotrokinra bemerkenswerte Wirksamkeit bei Plaque-Psoriasis. In der FRONTIER-1-Studie¹ erreichten nach 16 Wochen etwa 60 % der Patient:innen unter der höchsten Dosierung eine PASI-75-Response, während rund 40 % einen PASI-90 erzielten. Die FRONTIER-2-Studie² zeigte, dass dieses Ansprechen über 52 Wochen erhalten bleibt. 2025 wurden Zulassungsanträge bei der FDA und der EMA eingereicht.

Besonders hervorzuheben ist die einmal tägliche orale Einnahme, welche die Therapieadhärenz erheblich verbessern könnte. Der orale Wirkmechanismus kombiniert die bewährte Effektivität der IL-23-Blockade mit dem Komfort einer Tablette, was einen bedeutenden Fortschritt gegenüber subkutanen oder intravenösen Biologika darstellt. Im Vergleich zu Deucravacitinib, das ebenfalls den IL-23-Signalweg über TYK2-Inhibition beeinflusst, greift Icotrokinra direkter am Rezeptor an.

TYK2-Inhibition der neuen Generation: Zasocitinib

Zasocitinib repräsentiert eine neue Generation von TYK2-Inhibitoren mit ausgeprägter Selektivität für IL-23, IL-12 sowie Typ-I-IFN. Im Gegensatz zu klassischen JAK-Inhibitoren zeigt Zasocitinib in klinisch relevanten Konzentrationen keine relevante Hemmung von JAK1-, JAK2- oder JAK3-vermittelten Signalwegen. Dadurch bleiben viele andere Zytokinsignale wie z. B. IL-2, IL-4, IL-6, IL-15, EPO und GM-CSF weitgehend erhalten.

Erste klinische Studien bei Psoriasis-Patient:innen demonstrieren vielversprechende Wirksamkeit mit PASI-75-Ansprechraten zwischen 50% und 70% nach 12 Wochen, je nach Dosierung. Die Verträglichkeit scheint günstig, wobei Langzeitdaten zur finalen Beurteilung noch ausstehen. Zasocitinib befindet sich derzeit im fortgeschrittenen Phase-III-Studienprogramm. Zulassungsanträge bei der FDA und der EMA werden für 2026 erwartet.

Vergleich mit etablierten Biologika

Trotz der beeindruckenden Fortschritte erreichen Small Molecules bislang nicht durchgängig die Wirksamkeit modernster IL-17- oder IL-23-Inhibitoren. IL-17A-Blocker wie Ixekizumab oder Secukinumab erzielen PASI-90-Raten von 70 % bis 80 %, IL-23-Inhibitoren wie Risankizumab sogar bis zu 75 % PASI-90 nach 16 Wochen. Dennoch bieten Small Molecules entscheidende Vorteile: orale Applikation, schneller Wirkeintritt, kurze Halbwertszeit mit rascher Auswaschung bei Nebenwirkungen und potenziell geringere Kosten. Im Vergleich zu klassischen Systemtherapeutika wie Methotrexat zeigen die neueren Small Molecules eine deutlich bessere Wirksamkeit bei verbessertem Sicherheitsprofil, während sie gegenüber Apremilast höhere Ansprechraten erzielen.

Zukunftsperspektive: Koexistenz statt Verdrängung

Die Frage, ob Small Molecules Biologika ablösen werden, lässt sich differenziert beantworten: Eine vollständige Verdrängung erscheint unwahrscheinlich. Vielmehr zeichnet sich eine Koexistenz ab, bei der verschiedene Therapieprinzipien je nach Patientenprofil, Schweregrad, Komorbiditäten und Präferenzen zum Einsatz kommen. Für Patient:innen mit moderater Psoriasis, Injektionsphobie oder dem Wunsch nach oraler Therapie könnten orale IL-23-Rezeptor-Blocker und TYK2-Inhibitoren zur bevorzugten Option werden. Bei schwerer, therapierefraktärer Psoriasis dürften hochpotente Biologika weiterhin den Goldstandard darstellen.

Die nächsten Jahre werden zeigen, ob die Langzeitsicherheitsdaten die initialen Hoffnungen bestätigen und ob Kombinationstherapien aus Small Molecules und Biologika neue therapeutische Dimensionen eröffnen.