Promotion OeGHO-Frühjahrestagung 2019 | Klinische Studien in Österreich – Chancen und Herausforderungen

Herausforderungen seitens der Industrie

Die Studienlandschaft ändert sich. Innovative/ adaptive Studiendesigns wie Basket- oder Umbrella-Studien sind heute nicht mehr reine Theorie, sondern werden gelebt. Neue Master-Protokolle, Plattformstudien mit variablen Studienarmen, Substanzen und Biomarkern sind im Kommen und tragen zur Komplexität bei. „Nun würde man meinen, dass in Folge dessen die Zeitdauer für Studien länger wird, aber das Gegenteil ist der Fall“, sagte Dr. Dejan Baltic, Amgen (Wien), in seinem Impulsreferat zu Beginn des Symposiums. „Die Anlaufzeiten für Studien werden kürzer, die Rekrutierung muss rasch erfolgen und die Zeit für die Übertragung der Daten wird auch immer weniger.“ Arzneimittelstudien sind jedenfalls kein Hobby mehr, das jemand in der Freizeit macht, sondern sie müssen hochprofessionell durchgeführt werden, wenn Österreich auch weiterhin so gut positioniert sein möchte. Eine wesentliche Messlatte für die Studienbewerbung ist die Frage, ob die zugesagte Rekrutierung tatsächlich erfüllt werden kann. Vor zwei Jahren haben nur etwa 60 % der Amgen-Studienzentren ihre zugesagten Patientenzahlen erbringen können. Durch gegenseitige Bemühungen ist dieser Anteil zuletzt auf über 90 % gestiegen, was auch im internationalen Kontext wichtig ist. Die Teilnahme an globalen Studien führt zur Frage, wie wir unsere Leistungen selbst sehen und wie es eine Konzernzentrale sieht, deren Headquarter weit weg ist, im Fall von Amgen in Kalifornien. „Der Mittelpunkt der Welt ist ein durchaus subjektiver“, meint Dejan Baltic, und Österreich von Kalifornien aus betrachtet klein. „Tatsache ist, dass sich zahlreiche Länder um Studien bewerben, und den Zuschlag bekommt oft derjenige mit den besten bereits gelieferten Daten und Fakten, d. h. die Auswahl orientiert sich an mehr Kriterien als nur den Kosten.“ Stichwortartig zusammengefasst zählen zu diesen Kriterien das Engagement aller Beteiligten, Verlässlichkeit (Target- Patientenzahl), Speed (Zeit bis zu Studienbeginn und Rekrutierung), Verfügbarkeit und Erreichbarkeit (Studienleiter und Team), das medizinische Netzwerk ( Überweisungen an Studienzentren), Qualifikation und Expertise (Personal), Infrastruktur, konstruktive Kooperation (Behörden, Ethikkommission) und eine forschungsfreundliche Administration.

Herausforderungen seitens der Ethikkommissionen und Behörden

Die neue EU-Verordnung zur Durchführung klinischer Studien bringt neue gesetzliche Vorgaben. Dozent Martin Brunner (Ethikkommission Medizinische Universität Wien) und Dr. Stefan Strasser (AGES) haben als gemeinsame Herausforderung formuliert, dass Standortvorteile in Österreich durch den europäischen Charakter des Gesetzes verloren gehen können. Dr. Strasser: „Wenn man den regulatorischen Gedanken zu Ende führt, dann sind Ausnahmen und österreichische Regelungen nicht mehr gewünscht, d. h. man muss sich bestmöglich mit den Vorgaben arrangieren.“ Der Standort Österreich wird zukünftig auch im regulatorischen Bereich gemessen werden, weshalb die Qualität der Einreichung ein entscheidender Punkt ist, insbesondere wenn die Timelines kurz sind. Geschulte Prüfärzte sind hilfreich; Schulungen, Prüfärztekurse und postgraduelle Ausbildungen werden angeboten, sind aber zeitintensiv. Antrags- und Bearbeitungsprozesse sollen noch mehr angeglichen und elektronische Einreichsysteme ausgebaut werden. Versichert wurde, dass Ethikkommissionen untereinander und mit den Behörden mehr als bisher kooperieren, um das in Zukunft notwendige gemeinsame Assessment sicherzustellen. Die Vorbereitungen sollen bereits weit gediehen sein.

Herausforderungen seitens der Ärzteschaft

Österreich hat mit über 270 Krankenanstalten in neun Bundesländern vielfältige Herausforderungen, aber auch den Vorteil, dass Hämatoonkologie Zentrumsmedizin ist. Es gibt gut etablierte, funktionierende Kooperationsmodelle und Studiengruppen, die international aktiv sind. Zu den ärztlichen Herausforde- rungen, die in einer ersten Runde genannt wurden, zählen etwa der Trend, dass pharmazeutische Unternehmen die Durchführung klinischer Studien zunehmend auslagern, das Durchsetzen wissenschaftlicher Begleitprogramme, die Schwierigkeit, über Drittmittelfinanzierung auch Beständigkeit und Karriereperspektiven zu bieten, die unterschiedliche Bereitschaft der Träger zur Finanzierung von Studienassistenten und Dokumentationshilfen und – noch bevor es überhaupt losgeht – die Einschätzung des Rekrutierungspotentials. Professor Matthias Preusser (Wien): „Wenn man schätzt, dass man 100 Patienten wird einbringen können, und am Schluss waren es 20, dann wird man bei der nächsten Studie nicht mehr berücksichtigt.“ Großteils durchgesetzt hat sich laut Primarius Felix Keil (Wien) die Erkenntnis, „dass im Rahmen von Studien Medikamentenkosten gespart werden, dass man früh in neue Entwicklungen involviert ist und diese dadurch kritischer beurteilen kann. Genau das haben wir durchkalkuliert und dem Träger plausibel erklären können, sodass uns weitere Planstellen bewilligt wurden.“ Eine solche Bereitschaft des Trägers ist für Professor Herbert Stöger (Graz) grundsätzlich gegeben, aber noch ausbaufähig. Primarius Josef Thaler (Wels) hat über die schwierige Umsetzung akademischer Konzepte am Beispiel der Exercise-Studie beim Kolorektalkarzinom berichtet. Von Frau Professor Maria Krauth wurde angesprochen, dass auch in einer klinischen Studie der Patient im Vordergrund stehen muss und der Arzt genug Zeit haben soll, sich gemeinsam mit dem Patienten auf die Situation einzustellen – was man nicht kann, wenn man die ganze Zeit am Computer sitzt. Prof. Krauth: „Wenn alles quasi nebenbei gemacht werden muss, dann werden auch die Studienergebnisse qualitativ leiden und die Betreuung der Patienten wird schlechter. Eigentlich ist das unethisch. Man soll Leute, die maßgeblich in Studien involviert sind, nicht in ein Compassionate-Fatigue-Syndrom treiben.“ Dass Österreich in der Onkologie ein gutes Standing hat, ist nicht zuletzt dem Engagement einzelner Personen zu verdanken. Stellvertretend für die großen Studiengruppen hat Professor Richard Greil (Salzburg) die Tatsache reflektiert, dass 50 % aller Studien in Österreich hämatoonkologische Studien sind: „Obwohl es von öffentlicher Hand keine Gelder dafür gibt, hat die ABCSG in 34 Jahren ihrer Existenz 24.000 Patienten in klinische Studien rekrutiert. Die AGMT gibt es seit 13 Jahren und wir haben 6.200 Patienten in klinische Studien und Register rekrutiert.“ Die dafür benötigten Mittel werden von Primarius Greil als Geschäftsführer der AGMT und des „Salzburg Cancer Research Institute“ mit 27 Mitarbeitern, drittmittelfinanziert, selbst ausverhandelt. Als eigene juristische Person kann Richard Greil jederzeit einen Vertrag innerhalb einer Studie unterschreiben. Dafür braucht es allerdings „Entrepreneurship, Unternehmergeist“. Primarius Greil: „Eine Veränderung der Rahmenbedingungen kann nur auf politischer Ebene erfolgen. Als Studien durchführender Arzt selbst muss man innerhalb der Rahmenbedingungen versuchen, möglichst erfolgreich zu sein. Faktum ist, wir bewegen uns in einem weltweit hochkompetitiven Umfeld. Ich denke, wir haben in Österreich gute Voraussetzungen, gut ausgebildete Ärzte und eine weit mehr als in Deutschland oder der Schweiz zentralisierte Onkologie mit relativ hohen Patientenzahlen pro Zentrum.“ Professor Clemens Schmitt (OÖ) hat als Best-Practice-Beispiel auf ein Modell in Deutschland hingewiesen, die „German Lymphoma Alliance“ (GLA), die sich als primäre Anlaufstelle für die pharmazeutische Industrie etabliert hat. „Angebotene Studien werden in kürzester Zeit von einem Expertengremium evaluiert und validiert. Feasibility und Interesse werden an den beteiligten Zentren intern abgefragt und als Kollektiv an die anfragende Industrie zurückgespielt. So wird die Qualität einer Studie gemeinsam überprüft, kommentiert, und man kann den Mehrwert (Biomarker, wissenschaftliches Begleitprogramm) frühzeitig in den Diskussionsprozess einbringen.“ In dieser gemeinsamen Allianz wäre auch die Bereitschaft der Zentren, eigene Ressourcen einzubringen, wesentlich höher. Dozent Wolfgang Willenbacher (Innsbruck) spricht sich für Kommunikation und Kooperation aus, „und zwar nicht nur auf persönlicher Ebene, sondern über organisierte Plattformen, auch webbasiert, zur Übersicht, welche Studie wo läuft, damit Patienten je nach Entität und Protokoll zugewiesen werden können“. Bei aufwändigen Protokollen mit CAR-TZellen gibt es das bereits. Es wird in diesem Kontext nicht jeder alles machen können, sondern man wird Schwerpunkte setzen müssen. Frau Professor Hildegard Greinix (Graz) betonte ebenfalls, dass wir „nur durch Kooperationen international kompetitiv“ sind und unterstrich die sehr gute Zusammenarbeit österreichischer Studiengruppen, etwa beim Myelomregister. Als Best-Practice-Beispiel wurde die zentrale Diagnostik der deutschen AML-Studiengruppe genannt, die NGS und andere Methoden anbietet. „Damit ist innerhalb kürzester Zeit eine Risikostratifizierung möglich, die wir lokal in der Geschwindigkeit nicht erreichen können, was auch erklärt, warum die AML-Studiengruppe in Deutschland so viele Teilnehmer hat.“ Die Myelom-Diagnostik, ein anderes Beispiel, ist ebenfalls herausfordernd. Hierzu finden in Österreich erste Diskussionen statt, diese für weitere Studien zentral anzubieten. Frau Professor Greinix: „Es gibt ein Problembewusstsein forschungsaktiver Ärzte für diese Belange, sodass ich denke, wir sind auf einem guten Weg.“ Die Aussicht auf mehr Zuweisungen aus kleineren Häusern wurde von Professor Richard Greil etwas gedämpft mit dem Hinweis auf die „Kompetitionslandschaft“ in der Patientenbetreuung: „Bekanntlich wächst die Liebe mit dem Quadrat der Entfernung, sodass die Zuweisungsneigung in ein nahegelegenes Zentralkrankenhaus typischerweise eher gering ist – auch angesichts des Fehlens niedergelassener Onkologen. Letzten Endes müssen die großen Zentralkrankenanstalten groß genug und mehr als überlebensfähig sein.“ Auswertungen des österreichischen Onkologie-Beirats im Jahr 2009 hätten ergeben, dass im Durchschnitt 40 % der Patienten mit Krebserkrankungen pro Bundesland in Krebszentren behandelt werden, in Salzburg etwa 80 %. Primarius Greil: „Erfolgreich ist, wer genügend eigene Stärke hat, und wer genügend eigene Stärke hat, ist sehr gerne bereit, mit anderen zu kooperieren, in der AGMT und in anderen Konstellationen.“ Das Schlusswort an dieser Stelle stammt von Professor Matthias Preusser, der gemeint hat: „Wir müssen der Öffentlichkeit mehr als bisher klar machen, dass die Durchführung klinischer Studien kein Hobby ist, das Spaß macht, sondern ein wesentlicher Beitrag zur Erhaltung und Verbesserung des Gesundheitssystems.“

 

25 JAHRE BITE®-ENTWICKLUNG

Von den akademischen Grundlagen bis zur Arzneimittelzulassung

Die Wiege der BiTE®-Technologie war in den 1990er Jahren das Institut für Immunologie an der Universität München im Rahmen eines Forschungsprojekts zur „antikörperbasierten Immuntherapie“. Die Rechte daran wurden zunächst von der Biotechnologiefirma Micromet erworben, die als Spin-off der Universität ausgegründet wurde. Im Lauf der nächsten 10 Jahre ist der klinische proof of concept der Wirkung von Blinatumomab bei B-Zell-Lymphomen und B-Zell-Leukämien gelungen. Im Jahr 2012 hat Amgen die weitere Entwicklung übernommen. 2014 ist schließlich mit Blinatumomab die erste Substanz der BiTE®-Klasse bei akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) zur Zulassung gelangt. Es gibt heute weltweit eine Serie an Zulassungen bei ALL und es ist klar, dass dies ohne potenten Partner mit spezieller Expertise nicht machbar wäre. Auch eine breite BiTE® Plattform mit weiteren Substanzen wäre im akademischen Alleingang kaum machbar gewesen.

Eine Akademia ist wichtig, auch eine Akademia, die der anwendungsorientierten Forschung zugewandt ist und die Ambition hat, das derzeitige Know-how für die Innovation neuer therapeutischer Ansätze auszuschöpfen. Allerdings muss man immer sagen, dass die akademische Begeisterung kombiniert sein muss mit einem Kommitment zur Patentanmeldung noch vor den Publikationen, weil es andernfalls nicht mit einem Industriepartner weitergeht. Biotech-Companies sind wichtig, weil man herkömmlicherweise die Therapieentwicklung nicht bis zu dem Punkt vorantreiben kann, ab dem sich große Firmen zu interessieren beginnen. Biotechpartner können Probleme der frühen Entwicklung leichter bewältigen, v. a. in den schwierigen Phasen, in denen man über „trial & error“ und kontra-intuitive Ergebnisse auch mit der Erfahrung des Beinahe-Scheiterns konfrontiert ist. Später muss man den Absprung zur nächstgrößeren Instanz schaffen. Dennoch darf über die verschiedenen Instanzen hinweg auch das institutionelle Know-how nicht verloren gehen, damit das Rad nicht neu erfunden wird oder alte Fehler wiederholt werden. Abschließend darf man nicht glauben, dass Innovation allein darin besteht, neue Moleküle oder Wirkmechanismen zu kreieren. Mindestens genauso viel Innovation steckt in der frühen klinischen Entwicklung, den „First in Human“-Studien, Phase-I-Studien, in denen man den neuen Wirkmechanismus mit vielen weißen Flecken noch erschließen muss.

Professor Peter Kufer (München), Erfinder des BiTE® Antikörpers Blinatumomab, über Stationen seiner Entwicklung

 

Fachkurzinformation

AT-P-NPS-0519-075291

Entgeltliche Einschaltung

 

*) OeGHO-Symposium, Amgen, Science Bits & BiTEs®, Klinische Studien in
Österreich – Chancen und Herausforderungen

AutorIn: Gerhard Kahlhammer

SO 03|2019

Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Matthias Preusser, Univ.-Prof. Dr. Markus Raderer
Publikationsdatum: 2019-07-01