Adjuvante Therapieentscheidung beim Mammakarzinom: Stellenwert des EndoPredict® multigenomischen Assays

Multigenomische Assays haben eine neue Ära in der Prognosebestimmung und prädiktiven Klassifikation beim Mammakarzinom eingeläutet. Besonders Patientinnen mit östrogenrezeptor-(ER-)positiven, HER2-negativen, luminalen Tumoren brauchen eine möglichst genaue prognostische Einschätzung, da im Falle eines niedrigen Rezidivrisikos der klinische Benefit durch eine zusätzliche adjuvante Chemotherapie fraglich ist. Vor der Einführung multigenomischer Assays wurden klinisch-pathologische Parameter zur Prognosebestimmung beim Mammakarzinom herangezogen. Diese prognostischen Aussagen können allerdings in den Fällen, die intermediäre oder nicht eindeutige klinisch-pathologische Parameter ergeben, durch eine umfassende und reproduzierbare Analyse der Genexpressionsmuster des Tumorgewebes verbessert werden. Auf diesem Wege können diejenigen Patientinnen mit ER-positiven und HER2-negativen Tumoren identifiziert werden, die mit einer alleinigen endokrinen Therapie nicht ausreichend behandelt sind und aus einer zusätzlichen zytotoxischen Chemotherapie profitieren.

Entwicklung des EndoPredict®-Tests

Der EndoPredict®-Test dient der Bestimmung des Rezidivrisikos beim postmenopausalen, hormonrezeptorpositiven, tamoxifenbehandelten Mammakarzinom. Der Test basiert auf quantitativer RT-PCR und wurde in Zusammenarbeit mehrerer deutscher Pathologie-Institute und der Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group entwickelt und validiert.1 Die Trainingskohorte enthielt Tumorproben von 964 Patientinnen mit ER-positiven, HER2-negativen Mammakarzinomen, die ausschließlich mit Tamoxifen behandelt wurden. Die Zielgene des Assays wurden durch eine Analyse von 22.283 Kandidatengenen auf einer Affymetrix-Plattform bestimmt. Gleichzeitig wurde der Assay auch auf eine Alternativplattform angepasst, auf der die Analyse auch aus formalinfixiertem, paraffineingebettetem Tumormaterial durchgeführt werden kann. Nach mehreren Zwischenschritten zur genaueren Einschränkung wurden letztendlich 8 Zielgene definiert. Diese 8 tumorassoziierten Gene (BIRC5, UBE2C, DHCR7, RBBP8, IL6ST, AZGP1, MGP und STC2) sowie 3 „Housekeeping“-Gene zur Referenz (CALM2, OAZ1 und RPL37A) konstituieren den EndoPredict®-Test. Die Expressionswerte der 8 Zielgene werden in einem linearen Modell zum EP-Score kombiniert. Ein Cut-off von 5,0 Punkten wird angewendet, um zwischen Tumoren mit einem niedrigen und hohen Rezidivrisiko zu unterscheiden. Bei der Berechnung des EPclin-Scores werden zusätzlich klinisch-pathologische Parameter, nämlich die Tumorgröße (pT) und der Lymphknotenstatus (pN) berücksichtigt.

Validierung und Einsetzbarkeit

Anschließend wurde EndoPredict® retrospektiv an Tumoren in zwei prospektiven, randomisierten, adjuvanten klinischen Studien (ABCSG6 und ABCSG8) validiert. In beiden Kohorten konnte EndoPredict® als unabhängiger Prognoseparameter verifiziert werden. Der EP-Score konnte zusätzliche prognostische Information für Adjuvant! Online und für den Proliferationsindex durch Ki67-Immunhistochemie liefern.
Durch die Etablierung der RT-PCR-Plattform kann EndoPredict® in jedem molekularpathologischen Labor durchgeführt werden. Die Robustheit des Assays wurde in einem internationalen Ringversuch in 7 Pathologieinstituten in Deutschland, Österreich und in der Schweiz getestet. Dabei konnten alle 10 Tumorproben in allen Instituten korrekt analysiert und den prognostischen Gruppen zugeordnet werden.2 Die Ergebnisse der Bestimmung zeigten eine ausgezeichnete Konkordanz zwischen Stanzbiopsie- und Operationspräparaten, somit haben proliferative Prozesse, die mit der Wundheilung assoziiert sind, keinen Einfluss auf die Analyse.3
Wie eine vergleichende Analyse der ABCSG6- und -8-Studien demonstrierte, verbessert die Bestimmung des Rezidivrisikos durch EndoPredict® im Vergleich zu mehreren, derzeit gültigen Richtlinien (S3, NCCN, St. Gallen) die prognostische Stratifizierung der Patientinnen.4 Durch den Assay konnten etwa 60 % der Patientinnen mit einem hohen klinischen Risiko als genomisch „low-risk“ reklassifiziert werden. Diese Kohorte erreichte eine über 95%-ige 5-Jahres-Überlebensrate; damit können durch den Einsatz von EndoPredict® diejenigen Patientinnen identifiziert werden, die wegen ihrer günstigen Prognose nicht von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren.

EndoPredict® im Vergleich

Multigenomische Assays der ersten Generation (Oncotype DX®, MammaPrint®) messen in erster Linie die Tumorproliferation. Tests der zweiten Generation, darunter auch EndoPredict®, analysieren auch Gene, deren Expression mit der Aktivität des Östrogenrezeptors korreliert. Dadurch kann das Rezidivrisiko nicht nur in den ersten 5 Jahren nach Diagnosestellung bestimmt werden, die Ergebnisse können zudem auch das Risiko eines späteren Rezidivs vorhersagen.5 Diese späteren Rezidive werden durch eine niedrige Östrogenabhängigkeit des Tumors verursacht; diese Eigenschaft wird durch die Analyse der Expression der ER-assoziierten Gene charakterisiert.
EndoPredict® konnte in einer Studie auch das Risiko für Lokalrezidive bestimmen, allerdings war der Test nicht geeignet, Patientinnen bezüglich des Benefits von einer adjuvanten Radiotherapie zu stratifizieren.6
In vergleichenden Untersuchungen hat sich gezeigt, dass EP- und EPclin-Scores wesentlich mehr prognostische Infor­mation liefert als der Oncotype-DX®-Recurrence-Score, obwohl die Ergebnisse der unterschiedlichen Tests eine signifikante Korrelation zeigten.7, 8
Ein Vergleich des EndoPredict® mit dem PAM50-ROR-Test, ebenfalls ein Assay der zweiten Generation, wurde durch eine Analyse der GEICAM/9906-Studie durchgeführt. Hier konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen der prognostischen Wertigkeit beider multigenomischer Assays festgestellt werden, obwohl EndoPredict® mehr prognostische Information lieferte.
Die angeführten Untersuchungsergebnisse belegen, dass der EndoPredict®-Test eine robuste und valide prognostische Vorhersage beim postmenopausalen, luminalen, HER2-negativen Mammakarzinom liefert. Weitere, bereits laufende Untersuchungen werden zeigen, ob der Test auch das Tumoransprechen auf eine neoadjuvante Therapie prognostizieren kann.
Weitere, prospektiv randomisierte Studien wären sinnvoll, um zu zeigen, dass Patientinnen mit niedrigem klinischen und hohem genomischen Rezidivrisiko tatsächlich von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren.

Zusammenfassung

Der EndoPredict® multigenomische Assay gehört zur zweiten Generation kommerziell verfügbarer Genexpressionsanalysen und dient zur Prognosebestimmung beim ER-positiven und HER2-negativen Mammakarzinom. Zusätzlich zur Tumorproliferation wird auch die Östrogenabhängigkeit der Tumoren analysiert. Diese Aussagen erlauben eine Bestimmung des Risikos für frühe sowie für späte Tumorrezidive. Eine umfassende Risikobestimmung ist nur unter Berücksichtigung klinischer und pathologischer Tumorparameter, wie Tumorgröße und Lymphknotenstatus, gewährleistet.

 

1 Filipits M et al., Clin Cancer Res 2011; 17(18):6012–20
2 Denkert C et al., Virchows Arch 2012;460(3):251–9
3 Müller BM et al., J Clin Pathol 2012; 65(7):660–2
4 Dubsky P et al., Ann Oncol 2013; 24(3):640–7
5 Dubsky P et al., Br J Cancer 2013; 109(12):2959–64
6 Fitzal F et al., Br J Cancer 2015; 112(8):1405–10
7 Buus R et al., J Natl Cancer Inst 2016; 108(11): pii:djw149
8 Varga Z et al., PLoS One 2013; 8(3):e58483
9 Martin M et al., Breast Cancer Res Treat 2016; 156(1):81–9
AutorIn: Assoz.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Zsuzsanna Bagó-Horváth

Klinisches Institut für Pathologie, Medizinische Universität Wien


Patho 01|2016-2017

Herausgeber: Österreichische Gesellschaft für Pathologie
Publikationsdatum: 2017-02-23