PD-L1-Testung bei urologischen Tumoren

Kommentar: K. Gust

Die Implementierung der CPI hat die Therapie des Urothelkarzinoms revolutioniert. Insbesondere zeichnen sich diese durch ein bisher nie beobachtetes Langzeitansprechen aus – jedoch nur in einer Minderheit in unselektionierten Patientenkohorten im Rahmen der klinischen Studien. Im Zeitalter der zielgerichteten Therapien wird klar, dass die Etablierung von prädiktiven Biomarkern unabkömmlich ist.1 Nach initialer Euphorie über PD-L1 als potenziellen Biomarker, basierend auf Daten aus frühen Phase-I/II-Studien, zeigten die Daten aus den nachfolgenden Phase-II/III-Studien in den unterschiedlichen Therapielinien hinsichtlich des prädiktiven Wertes von PD-L1 sehr variable und teils sogar widersprüchliche Ergebnisse.2, 3

Erschwerend für die Vergleichbarkeit der Ergebnisse zwischen den einzelnen Studien erwiesen sich die unterschiedlichen Antikörper, Färbeplattformen und Auswertungsalgorithmen, welche Anwendung fanden. Dies führte dazu, dass der Stellenwert von PD-L1 sehr kontrovers diskutiert wurde. Jedoch ist die PD-L1-Expression sehr variabel. So kann diese sowohl innerhalb eines Tumors als auch zwischen Primärtumor und Metastase sehr variabel sein. Zudem kann sich die Expression auch über die Zeit und durch vorhergehende Therapien verändern. Im Rahmen der klinischen Studien wurde zum Großteil auf archivierte Tumorproben zurückgegriffen, was die Analyse des prädiktiven Wertes in diesem Kontext beeinflussen kann.
Letztendlich erfolgte die initiale Zulassung der Substanzen sowohl durch FDA als auch durch EMA unabhängig vom PD-L1-Status im Rahmen der Erst- und Zweitlinientherapie. Zuletzt erfolgte die Zulassungsänderung von Atezolizumab und Pembrolizumab für die Erstlinientherapie bei cisplatinungeeigneten Patienten. So wird hier nun sowohl von EMA als auch FDA die positive PD-L1-Testung vor Beginn einer Therapie gefordert4, wobei hierbei die jeweilige substanzspezifische Auswertungsmethodik zu beachten ist.

Die Problematik liegt darin, dass die Beschränkung der Zulassung auf einer Zwischenanalyse bisher unveröffentlichter Daten der aktuell laufenden Phase-III-Erstlinienstudien basiert (IMvigor 130, KEYNOTE-361), welche Atezolizumab und Pembrolizumab als Monosubstanzen im Vergleich zur Standard-Chemotherapie und einer kombinierten Immun-Chemotherapie untersuchen.5, 6
Die bisher vorliegenden Ergebnisse aus den einarmigen Phase-II-Studien für die Erstlinientherapie (IMvigor 210 [Kohorte 1] und KEYNOTE-052) waren hinsichtlich des prädiktiven Wertes von PD-L1 nicht konklusiv (Tab.).7–9 Während der CPS unter Therapie mit Pembrolizumab zu einer Erhöhung der Ansprechrate und einem verlängerten Gesamtüberleben führte, so ergab sich für IC unter Atezolizumab-Gabe kein zusätzlicher prädiktiver Nutzen. Zwar zeigte sich bei PD-L1-positiven Patienten eine Erhöhung der objektiven Ansprechrate, welche jedoch nicht zu einer Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens bei PD-L1-positiven Patienten führte.

 

 

 

Abzuwarten bleiben die endgültigen Ergebnisse der Phase-III-Studien zur Erstlinientherapie sowie insbesondere der neoadjuvanten Studien, um den Stellenwert von PD-L1 zu evaluieren, da diese einen direkten Vergleich von gepaarten prä- und posttherapeutischen Tumorproben erlauben. Vorläufige Ergebnisse dieser Studien (PURE-01, ABACUS) zeigen aktuell sehr vielversprechende Ergebnisse für den Nutzen dieser Substanzen bei muskelinvasiven Blasenkarzinomen und unterstreichen durch eine verbesserte histologische komplette Ansprechrate in PD-L1-positiven Tumoren den Stellenwert als potenziellen Biomarker.10, 11

1 Krabbe LM et al., World J Urol 2018; 36:1749–57
2 Powles T, Morrison L, Nat Rev Urol 2018; 15:585–7
3 Shariat SF, Gust KM, Lancet Oncol 2017; 18:271–3
4 EMA, EMA/364553/2018. https://www.ema.europa.eu/documents/press-release/ema-restricts-use-keytruda-tecentriq-bladder-cancer_en.pdf
5 Galsky MD et al., JCO 2018; 36:TPS4589-TPS
6 Powles T et al., JCO 2017; 35:TPS4590-TPS
7 Balar AV et al., Lancet Oncol 2017; 18:1483–92
8 Balar AV et al., Lancet 2017; 389:67–76
9 Vuky J et al., JCO 2018; 36:4524
10 Necchi A et al., JCO 2018; JCO1801148
11 Powles T et al., JCO 2018; 36:4506
Für die Praxis
Ein positiver CPS erlaubt Pembrolizumab, ein positiver IC Atezolizumab. Sind beide positiv, kann der Behandler die Therapieentscheidung treffen.
AutorIn: Dr. Kilian Gust

Universitätsklinik für Urologie, Medizinische Universität Wien


SU 04|2018

Herausgeber: Dr. Karl Dorfinger, Prim. Dr. Wolfgang Loidl
Publikationsdatum: 2018-12-17