Therapie des fortgeschrittenen PCa 2011

Die Einführung von Docetaxel/Prednison nach zwei positiven Phase-III-Studien mit signifikanter Lebensverlängerung beim damals „hormonrefraktären“ Prostatakarzinom änderte den therapeutischen Standard. Die interessanteste Kombination, die im Anschluss mit Docetaxel getestet wurde, war jene mit Ketoconazol. Forschungsergebnisse der letzten Jahre gewähren nun eine völlig neue Sicht auf die Biologie des Tumors und ermöglichen neue Therapieansätze, die sich bereits in positiven Phase-III-Studienergebnissen erkennen lassen.

Veränderung der Biologie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms: 2011 wird von einer wahren Explosion an Erkenntnissen zur Biologie des Prostatakarzinoms gesprochen. Die Rolle des Testosterons im Verlauf der Erkrankung wurde in den letzten Jahren neu definiert und das adrenale Testosteron nach chirurgischer oder chemischer Kastration immer als kritisch betrachtet. Gewebespiegel aus Metastasen führten zum Wissen, dass die Prostatakrebszelle ab einem gewissen Zeitpunkt als autokrines bzw. parakrines Organ Testosteron – den wichtigsten Wachstumsfaktor – synthetisieren kann. Nicht nur Testosteron, sondern auch eine ganze Batterie an Steroiden wird so produziert. Der Testosteron-Serumspiegel bleibt unbeeinflusst niedrig. Die neu definierte Entität „kastrationsrefraktäres“ Prostatakarzinom geht in die Literatur und in die Guidelines der Gesellschaften ein.
Der Androgenrezeptor stellt ebenfalls einen wichtigen Faktor beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom dar. Die Überexpression bzw. Mutationen des Rezeptors spielen eine enorme Rolle im Stadium der Therapieresistenz des Tumorgeschehens. Ein Zusammenhang mit der überdimensionalen Zunahme an intratumoralen Liganden lässt sich dadurch erklären.
Im Stadium des kastrationsrefraktären Prostatakarzinoms führen autokrine Androgensynthese und Rezeptorüberexpression zur Tumorprogression. Beide Mechanismen können somit als ideales Ziel weiterer therapeutische Möglichkeiten ausgewählt werden.

Übertragung des geänderten Verständnisses der Biologie auf die therapeutischen Möglichkeiten: Die Hormonachse im Setting des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms hat somit wieder an Bedeutung gewonnen. Die ersten Studien mit Medikamenten, die den Rezeptor zum Ziel haben (so genannte neue Antiandrogene wie MDV3100 und ARN509) oder die Synthese des Liganden stören (Abirateronacetat, TAK700) oder beides (TOK001), wurden bereits durchgeführt.
Die Ansprechraten in der Phase II waren deutlich und vielversprechend. Die erste Phase-III-Studie mit Abirateronacetat wurde im kastrationsrefraktären Stadium nach systemischer Chemotherapie mit Docetaxel unternommen. Die Studie zeigt einen Vorteil im Gesamtüberleben von 3,9 Monaten gegenüber Placebo.
Damit wurde bewiesen, dass ein Eingriff in die autokrine Ligandensynthese nach Chemotherapie wirksam ist. Eine Hormontherapie im erweiterten Sinn kann somit etabliert werden. Die Zulassung in den USA und Europa erfolgte umgehend.
Die Rekrutierung von Patienten in der Postchemotherapie-Phase-III-Studie mit MDV3100 ist abgeschlossen, die Datenanalyse liegt noch nicht vor. Weitere Studien nach Docetaxel-Chemotherapie (z.B. mit TAK700) rekrutieren noch.

Einzug der neuen Möglichkeiten in den klinischen Alltag und die damit verbundene Problematik des richtigen Einsatzes: In den letzten Jahren wurde Docetaxel einigermaßen breit eingesetzt. Daher ist in Zukunft mit einer großen Anzahl an Docetaxel-resistenten Patienten zu rechnen. Es gilt jedoch strikt zu unterscheiden, welcher Patient Docetaxel-resistent ist und welcher nur Docetaxel „exposed“ ist. Eine Reinduktion mit Docetaxel ist im letzteren Fall durchaus erwägenswert. Docetaxel-resistente Patienten haben nun die Option Abirateronacetat (in Österreich zugelassen unter Zytiga®).
Parallel zu den genannten Substanzen wurde auch eine sekundäre Chemotherapie erfolgreich getestet und zugelassen. Cabazitaxel (Jevtana®) kann ebenfalls in diesem Stadium zum Einsatz kommen. Man muss nun differenziert an die Therapieempfehlung herantreten. Patienten mit massiver Progression unter Docetaxel und guter Verträglichkeit der Chemotherapie sollten für Cabazitaxel optieren. Patienten mit linearem Progress und/oder schlechter Verträglichkeit der Chemotherapie sind Kandidaten für Abiraterone. In jedem Fall könnten Patienten in die noch laufenden Protokolle eingeschlossen werden.
In Zukunft erwarten wir Marker, die uns helfen, ein Ansprechen der Therapie zu prognostizieren. Diese Onkogene (z.B. Fusionsgene, „rearranged Oncogenes“) werden derzeit zur Prädiktion herangezogen und studiert.
Völlig unklar ist die Reihenfolge des Einsatzes oder die Möglichkeit der sequenziellen Nutzung der Substanzen.
Es bleibt auch die Frage offen, ob bei Gabe von Abirateronacetat die Verabreichung von GnRH-Agonisten oder Antagonisten noch notwendig ist. Beim derzeitigen Stand des Wissens muss die Weitergabe empfohlen werden.

Zukunftsperspektiven

Seit 2004 hat sich sowohl hinsichtlich des Verständnisses der Biologie des Prostatakarzinoms als auch bezüglich der Therapie Grundsätzliches revolutioniert. Die intratumorale Androgensynthese und die Überexpression/Mutation des Androgenrezeptors führen zu neuen Zielen (Targets) therapeutischer Möglichkeiten. In der Therapie des kastrationsrefraktären Prostatakarzinoms ist Docetaxel der Standard. Postchemotherapeutisch sind zwei völlig neue Substanzen zugelassen (Abirateronacetat, Cabazitaxel).
Die Ergebnisse der laufenden Studien werden zeigen, ob der Einsatz der genannten neuen Substanzen auch vor der Standard-Chemotherapie sinnvoll ist. Die Toxizitätsprofile, besonders der neuen oralen Medikamente, sind günstiger. Die Gabe vor Nachweis von Metastasen mit dem Ergebnis eines längeren metastasenfreien Überlebens ist Ziel der Forschung und würde den Einsatz dieser Substanzgruppe im Verlauf der Erkrankung weiter nach vorne schieben.
Die Verwendung von so genannten androgenrezeptorgezielten Therapien im hormonsensitiven Setting ist völlig unbekannt. Es werden derzeit Untersuchungsmodalitäten entwickelt, um die Effektivität von z.B. Abirateronacetat beim hormonabhängigen Tumor zu überprüfen. Ein umfassenderes Ausschließen der Androgene an der Krebszelle postuliert eine längere Kontrolle der Erkrankung.
Unerwähnt blieben in dieser Übersicht die neuen Möglichkeiten der Immuntherapie (Sipuleucel-T). Eine Studie in einem sehr begrenzten Patientengut mit asymptomatischem oder minimal symptomatischem kastrationsrefraktären Prostatakarzinom konnte ein besseres Gesamtüberleben im Vergleich zu Mitoxantron erzielt werden. In Europa ist Sipuleucel-T noch nicht etabliert. Ein Labor zur Erstellung des klinischen Settings ist schon im Aufbau.

Zukünftige Fragen

Die Zulassung von Cabazitaxel und Abirateronacetat wird in der Literatur als Weckruf gesehen. Patienten mit kastrationsrefraktärem Prostatakarzinom sprechen auf neue Therapien an. Die therapeutischen Interventionen erreichen einen Benefit. Sowohl klinisch als auch serologisch und bildgebend können Remissionen erreicht werden (exkl. Immuntherapie). Neue Medikamente inkludieren jedoch sofort neue Fragen. Welches Medikament für wen und wann und in welcher Reihenfolge? Diese Fragen werden durch die Ergebnisse neuer Studien zu beantworten sein. Die Patienten warten darauf, eingeschlossen zu werden.