Update metastasiertes Harnblasenkarzinom

Rund 25% der Patienten mit einem Blasenkrebs weisen bei der Erstvorstellung eine fortgeschrittene (muskelinvasive oder metastatische) Erkrankung auf und sind Kandidaten für eine systemische Chemotherapie. Das Urothelkarzinom ist ein chemosensitiver Tumor. Ohne Chemotherapie übersteigt die Überlebensrate selten 4-6 Monate. Im Bereich der metastatischen Erkrankungen erhöhen Cisplatin-basierte Therapien das Überleben. Die hohen Ansprechraten sind jedoch typischerweise nicht von langer Dauer. Patienten, die eine Chemotherapie erhalten, haben ein deutlich längeres Überleben, das wiederum von unabhängigen prognostischen Faktoren, wie Performance Status (PS) und dem Vorhandensein viszeraler Metastasen abhängt.

Standard Gemcitabin+Cisplatin: Die Kombinationstherapie bestehend aus Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin und Cisplatin (MVAC) zeigte in den frühen 1990er-Jahren eine signifikante Verbesserung der Lebenserwartung. Diese erste Standardkombination brachte ein progressionsfreies Überleben von 8 Monaten und ein mittleres Überleben von 13-15 Monaten. Wegen der hohen Toxizität der MVAC-Behandlung wurde Gemcitabin in Kombination mit Cisplatin (GC) als First-Line-Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierenden UC entwickelt. Eine europäische Studie zeigte, dass GC im Vergleich zu MVAC in dieser Patientenpopulation ähnlich wirksam und weniger toxisch war. GC wird nun weitgehend als Standard in der Erstlinientherapie angesehen.
Bisher konnte keine Verbesserung der Therapie des UC durch Triplets mit neuen Substanzen erreicht werden. Das Hinzufügen von „targeted agents“ zur Standardchemotherapie des UC scheint die Ergebnisse nicht zu verbessern. Lediglich Toxizitäten werden addiert.

Gemcitabin+Carboplatin für „nicht fitte“ Patientengruppe: Mehr als 50% der UC-Patienten können keine Cisplatin-Kombinationschemotherapie erhalten, weil schlechter Performance Score, eingeschränkte Nierenfunktion oder Komorbiditäten die Therapie verbieten. Bisher gab es für diese Patienten keine definierte Standardtherapie. Die erste randomisierte Phase-II/III-Studie für diese klar definierte Patientengruppe wurde von der EORTC durchgeführt, die Phase-II-Daten 2009 publiziert und die Phase-III-Daten 2010 beim ASCO-Kongress vorge stellt. In dieser Studie wurden Gemcitabin+Carboplatin (GC) mit Methotrexat/Carboplatin/Vinblastin (M-CAVI) verglichen. Weder das Gesamtüberleben (OS) noch das progressionsfreie Überleben (PFS) waren statistisch signifikant unterschiedlich. Zum ersten Mal jedoch liegen nun valide OS- und PFS-Daten für diese „nicht fitte“ Patientengruppe vor (GC: medianes OS 9,3 und PFS 5,8; M-CAVI: OS 8,1 und PFS 4,2 Monate) (Abb.). Weiters war M-CAVI deutlich toxischer als GC. In den vordefinierten Sub- und Prognosegruppen zeigte sich wieder einmal, dass carboplatinhältige Chemotherapie, auch in prognostisch sehr guten Patientengruppen deutlich schlechtere Ergebnisse bringt als wir unter Cisplatin-Therapie erwarten würden. Gemcitabine+Carboplatin ist nun aufgrund deutlich geringerer Toxizität die Referenztherapie mit dem höchsten Evidenzlevel für diese „nicht fitte“ Patientengruppe.

Zweitlinientherapie: Vinflunin ist ein neuartiges, halbsynthetisches, bifluorides Vincaalkaloid der dritten Generation, das sich von den anderen Substanzen der gleichen Klasse, der Mikrotubulininhibitoren, durch die Tubulinbindungseigenschaften und die inhibitorischen Wirkungen auf die Dynamik der Mikrotubuli unterscheidet. Vinflunin wurde in der bislang größten klinischen Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem Übergangsepithelkarzinom des Urogenitaltraktes als Zweitlinientherapie nach einer Platin-Kombination getestet. Das mittlere Überleben betrug 6,9 Monate (95%-KI 5,7-8,0) im Studienarm und 4,6 Monate (95%-KI 4,1-7,0) im Kontrollarm. Das Ziel, einen Unterschied von 2 Monaten zwischen den beiden Gruppen aufzuzeigen, wurde erreicht, aber mit einem p-Wert von 0,287 (95%-KI 0,69-1,12) in der ITT-Population konnte nur ein positiver Trend aufgezeigt werden. Der Unterschied im OS von 2,6 Monaten war in der Gruppe der „eligible“ Patienten statistisch signifikant. Die hauptsächlichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Neutropenie, Obstipation und Asthenie/Müdigkeit.

Take Home Message

Die Standardchemotherapie des Urothelkarzinoms ist seit 10 Jahren unverändert mit Gemcitabin+Cisplatin und MVAC.
Für jene Patienten, die kein Cisplatin erhalten können, wurde vor Kurzem ein neuer Standard mit Gemcitabin+Carboplatin etabliert. Carboplatinhältige Chemotherapie ist deutlich weniger wirksam als der Standard mit einer Cisplatin-Kombination.
Für Patienten, die nach platinhältiger Therapie progredient sind, ist Vinflunin die Zweitlinienchemotherapie mit dem besten Evidenzlevel. Nach wie vor gilt jedoch, dass Patienten mit UC, wann immer möglich, im Rahmen klinischer Studien behandelt werden sollten, da der letzte große Schritt vorwärts in der Therapie dieses Tumors schon über 10 Jahre zurückliegt.


Literatur bei den Verfassern