Die Haut als wichtiger Teil unseres Immunsystems: Botenstoffe der Haut – für T-Zellen von großer Bedeutung

Kienzl P, Polacek R, Reithofer M, Reitermaier R, Hagenbach P, Tajpara P, Vierhapper M, Gschwandtner M, Mildner M, Jahn-Schmid B, Elbe-Bürger A, The cytokine environment influence on human skin-derived T cells. FASEB J 2019; 33(5):6514–6525

 

Die Haut ist das größte sichtbare Barriere-Organ des menschlichen Körpers und dient der Vermittlung von Druck, Temperatur und Schmerz. Ähnlich wie starke Mauern einer Festung sind die ziegelartigen, verzahnten Hautkeratinozyten dicht gepackt, um eindringende Krankheitserreger abzuschirmen, und bieten Schutz vor physikalisch-chemischen Einflüssen. Darüber hinaus wird die Haut von Zellen wie dendritischen Zellen und T-Zellen, die wichtige immunologische Funktionen erfüllen, geschützt. Obwohl in vielen Publikationen die Funktion und Biologie von Hautimmunzellen charakterisiert wurde, sind noch viele Fragen offen. Dermatologische Erkrankungen zählen zu den häufigsten Gründen, weshalb Patienten eine allgemeinmedizinische Praxis aufsuchen. Schuppenflechte („Psoriasis“) und atopische Dermatitis („Neurodermitis“) können mittlerweile aufgrund der intensiven Forschungstätigkeit im Bereich der Immundermatologie der letzten Jahre mit guten Therapieerfolgen zwar behandelt, aber noch nicht geheilt werden. Da viele Hautkrankheiten einen immunologischen Aspekt aufweisen, welcher auch häufig als Therapieziel genutzt werden kann, kommt dem Fusionsbereich zwischen Dermatologie und Immunologie große Bedeutung zu.

Botenstoffe der Haut wirken auf T-Zellen

T-Zellen bilden eine Gruppe von weißen Blutzellen, die der Immunabwehr dient, und stellen gemeinsam mit den B-Zellen die erworbene (adaptive) Immunantwort dar. In der Haut ansässige T-Zellen können vor Ort schnell auf eindringende Pathogene reagieren. Interleukin-(IL-)9-produzierende T-Zellen kommen, im Vergleich zu anderen Organen, relativ häufig in gesunder menschlicher Haut von Erwachsenen vor und haben vielfältige Funktionen. Sie spielen eine Rolle in allergischen Reaktionen sowie entzündlichen Darm- und Hauterkrankungen, wo sie in höheren Zellzahlen als in gesundem Gewebe gefunden wurden, haben eine Anti-Tumor-Aktivität und wirken Wurminfektionen entgegen.
Viele Erkenntnisse wurden bislang in Tiermodellen gewonnen. Das Ziel unserer Forschungsarbeit war es, herauszufinden, ob und wenn ja, welche Botenstoffe des Immunsystems (z. B. Zytokine) T-Zellen der menschlichen Haut beeinflussen können, wobei wir uns speziell auf IL-9-produzierende T-Zellen fokussierten.

Studienergebnisse: Wir konnten erstmals zeigen, dass die Stabilität des Phänotyps dieser T-Zellen sehr stark von den Zytokinen der Umgebung abhängt. Um dies zu testen, entnahmen wir humane Hautstanzen, die im Zuge von Gewebereduktionsplastiken (Abdominoplastiken) gewonnen wurden, und kultivierten diese in vitro. Dem Kulturmedium wurde eine bestimmte Botenstoffkombination, welche die Differenzierung von IL-9-produzierenden Zellen fördert (IL-2/IL-4/TGF-β), beigefügt. In der Kontrollgruppe wurden Hautproben im Kulturmedium mit Standardzytokinen (IL-2/IL-15) inkubiert. Nach ca. 2–3 Wochen wanderten T-Zellen aus der Haut in die Kulturschale aus. Unter IL-9-fördernden Kulturbedingungen wurden signifikant mehr IL-9-produzierende T-Zellen im Vergleich zu Standardbedingungen ausgezählt. Je nach Botenstoffkombination unterschieden sich die T-Zellen hinsichtlich ihrer Expression bestimmter Moleküle an der Zelloberfläche und damit auch potenziell in ihrer Funktion. Vor allem CD69, ein Molekül, welches T-Zellen unterstützt, in Geweben zu verbleiben, wurde durch IL-2, IL-4 und TGF-β herabreguliert, wodurch ihre Emigration aus der Haut in die Lymphknoten möglicherweise erleichtert wird. Die Häufigkeit von IL-9-produzierenden T-Zellen fiel nach einem Wechsel der Kulturbedingungen (IL-2/IL-4/TGF-β  IL-2/IL-15) rasch ab, was auf ihre Abhängigkeit vom Zytokin-Stimulus hindeutet. Im Allgemeinen produzierten IL-9-produzierende T-Zellen aus der Haut vernachlässigbar wenig IFN-γ, IL-13 oder IL-17, was die Theorie eines unabhängigen IL-9+-T-Zell-Subtyps unterstützt. Um mehr über die Funktion herauszufinden, analysierten wir stimulierte Haut-T-Zellen vor und nach der Kultur mittels RNA-Sequenziermethodik. Interessanterweise war in T-Zellen aus der IL-2/IL-4/TGF-β-Kultur das IL-8-(CXCL8-)Chemokin-Gen verglichen mit den Standardkonditionen hochreguliert. In darauffolgenden funktionellen Studien konnten wir zeigen, dass Überstände von aktivierten und stimulierten T-Zell-Kulturen aus der Haut, die IL-8 enthielten, die Migration und das Überleben von neutrophilen Granulozyten positiv beeinflussen. Zusammenfassend weisen unsere Daten darauf hin, dass T-Zellen aus der IL-2/IL-4/TGF-β-Kultur durch IL-8 Neutrophile anlocken, welche ihre Effektorfunktionen beispielsweise gegen Pilze einsetzen könnten (Abb.).

 

 

Outlook: Obwohl diese Ergebnisse nicht direkt in die medizinische Praxis übertragen werden können, bilden sie doch eine Basis für weitere Fragestellungen, die das Ziel verfolgen, T-Zellen, die bei dermatologischen Erkrankungen eine wichtige Rolle spielen, therapeutisch beeinflussen zu können.

Gefördert wurde diese Studie mit Mitteln des FWF (DK W1248-B30).

AutorIn: Philip Kienzl

Philip Kienzl beschäftigt sich schwerpunktmäßig mit der Erforschung des Immunsystems der Haut. Nach dem Medizinstudium in Wien absolvierte er sein PhD-Studium im Rahmen des vom Fonds für Wissenschaft und Forschung (FWF) und der Medizinischen Universität Wien geförderten Doktoratskollegs Molecular, Cellular and Clinical Allergology (MCCA) an der Universitätsklinik für Dermatologie. Derzeit befindet er sich in Ausbildung zum Facharzt an der Wiener Universitäts­klinik für Dermatologie.


AutorIn: Adelheid Elbe-Bürger

Adelheid Elbe-Bürger leitet die Forschungsgruppe „Zelluläre und molekulare Immunbiologie der Haut“ an der Universitätsklinik für Dermatologie, Medizinische Universität Wien. Ihr Team beschäftigt sich mit (i) Studien zur Bildung und Funktion des Immunsystems in der pränatalen und adulten menschlichen Haut, (ii) der Etablierung von humanen Ex-vivo-Hautinfektionsmodellen zur Erprobung neuer antiviraler Medikamente und (iii) Mechanismen der Wundheilung unter Einfluss von Octenidindihydrochlorid im humanen Modell.


SD 03|2019

Herausgeber: Ao. Univ.-Prof. Dr. Christoph Höller, Assoc. Prof. Priv.-Doz. Dr. Constanze Jonak, Ao. Univ.-Prof. Dr. Rainer Kunstfeld, Universitätsklinikfür Dermatologie, Wien; Univ.-Prof. Dr. Hubert Pehamberger, Wien
Publikationsdatum: 2019-09-18